El colesterol en la membrana celular afecta a la capacidad de migrar de células inmunitarias donde son necesarias

El estudio liderado por Mario Mellado en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) describe cómo las variaciones en los niveles de colesterol de la membrana celular pueden modificar la forma en que los linfocitos T reconocen y se orientan hacia áreas con infección o daño tisular, afectando su función inmunológica. Según informó el CNB, los hallazgos, publicados en la revista Cell Communication and Signaling, sugieren que manipular de forma controlada la concentración de colesterol podría convertirse en una herramienta para impedir o redirigir el desplazamiento de estas células inmunitarias en enfermedades autoinmunes, procesos de metástasis y patologías inflamatorias crónicas.

El medio CNB detalló que el trabajo experimental consistió en reducir de manera moderada el colesterol presente en la membrana de las células inmunitarias por medio de la enzima colesterol oxidasa. Al aplicar este enfoque, los investigadores constataron que esta disminución alteró la fluidez de la membrana y la distribución del receptor CXCR4, el cual desempeña un papel central en la orientación celular. Dichos receptores suelen agruparse en la zona de la membrana denominada “frente de avance”, posición clave para percibir los gradientes de quimioquinas que, como explicó el CNB, funcionan como señales que atraen a los leucocitos a los tejidos donde deben ejercer su función defensiva.

Durante un episodio inflamatorio, las células afectadas emiten quimioquinas, proteínas que se convierten en señales para convocar células del sistema inmunológico. Estas señales se reconocen a través de receptores específicos en la superficie de los leucocitos y desencadenan su movimiento a favor del gradiente químico, según reportó el CNB. La alteración de los receptores por una reducción controlada del colesterol, basada en el estudio de CXCR4, impidió que los linfocitos T migraran de forma eficiente hacia los tejidos dañados, frenando así su capacidad de cumplir su rol protector.

Este fenómeno tiene implicaciones tanto en las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple o la artritis, donde uno de los objetivos terapéuticos es evitar que células inmunes penetren en el sistema nervioso o articulaciones, como en la metástasis tumoral, ya que limitar el movimiento de estas células podría contribuir a impedir el avance del cáncer a otras regiones del organismo. Además, la investigación del CNB plantea que modificar la composición lipídica de la membrana celular podría servir para regular no solo los receptores de quimioquinas, puerta de entrada para la orientación celular, sino también otras moléculas implicadas en la activación de las respuestas inmunológicas.

Mario Mellado, director de la investigación, indicó en declaraciones recogidas por el CNB que una misma célula puede experimentar cambios radicales en su comportamiento frente a un mismo nivel de receptores si el colesterol de su membrana varía, un fenómeno que se observa en diversas patologías. Mellado subrayó: “La misma célula, con los mismos niveles de receptores, puede comportarse de forma completamente distinta si el colesterol de su membrana está alterado, algo que sucede en distintas patologías. Esto es en realidad un mecanismo que permite aumentar la plasticidad de las células y su diversidad funcional”. El investigador también describió el control del movimiento celular como un factor determinante, porque puede favorecer la defensa ante infecciones o bien, si se regula, evitar la progresión de enfermedades graves. “En enfermedades autoinmunes, impedir que las células inmunes se muevan puede frenar el daño en el propio organismo. Y, en cáncer, bloquear la migración celular podría reducir las metástasis. De hecho, algunos tratamientos actuales, como los anticuerpos anti-integrina, ya se basan en esta idea para evitar que las células crucen barreras y alcancen órganos sensibles”, añadió Mellado en los fragmentos publicados por el CNB.

El movimiento de las células, según el CNB, constituye un mecanismo fundamental que no se limita a las respuestas inmunitarias. Abarca procesos esenciales como la formación de órganos, la organización de tejidos, el cierre de heridas y la propagación tumoral en metástasis. En el contexto inmunológico, esta movilidad marca la diferencia entre la capacidad de patrullar el organismo y reaccionar frente a patógenos, o quedarse estáticas sin ejercer su función. Las células inmunitarias deben desplazarse eficientemente para penetrar tejidos, acumularse en áreas específicas o evitar el daño autoinmune. Si se desorganiza el sistema de orientación, las células pierden la capacidad de seguir el “rastro” molecular que las dirige a su destino fisiológico, según detalló el CNB. Mellado precisó sobre este punto: “La célula pierde la capacidad de orientarse y se mueve sin dirección alguna, pierde literalmente el rastro que debería llevarla al lugar donde ser útil”.

El colesterol no solamente mantiene la estructura y flexibilidad de la membrana, sino que también garantiza la organización espacial de los receptores embebidos en la misma, como concluyó el CNB. En este estudio, los científicos lograron reducir los niveles de colesterol en las células inmunitarias sin comprometer su viabilidad, y verificaron que el receptor CXCR4, a pesar de seguir identificando la señal de activación proporcionada por la quimioquina CXCL12, no alcanzó a formar los agrupamientos necesarios para percibir los gradientes quimioatrayentes, lo que finalmente interrumpió el desplazamiento ordenado de las células T.

La investigación recoge la posibilidad de que el control manipulado de la composición lipídica en las membranas celulares se convierta en una estrategia novedosa para regular distintos receptores y modular respuestas celulares en múltiples patologías, según resumió el CNB. El hallazgo sienta las bases para explorar terapias futuras destinadas tanto a frenar la migración en situaciones perjudiciales, como permitirla en casos en los que sea beneficiosa para el paciente.