Cómo funciona el gen “maestro” que influye en la respuesta al estrés y en el metabolismo

Muchos de nosotros perdemos el apetito o, por el contrario, comemos en exceso en situaciones difíciles, y estas reacciones comunes al estrés sugieren que nuestra mente y nuestro metabolismo están profundamente conectados. Un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias revela un vínculo biológico hasta ahora desconocido entre las respuestas mentales y fisiológicas al estrés: están orquestadas por un único gen “maestro”, una especie de interruptor principal que está activo en el cerebro incluso antes del nacimiento.

El estudio, publicado recientemente en la revista Endocrinology, demuestra que este gen, llamado Orthopedia u Otp, conocido desde hace tiempo por desempeñar un papel clave en el desarrollo del cerebro, permanece activo hasta la edad adulta, ayudando a regular sistemas hormonales clave que determinan cómo el cerebro controla el estrés, el metabolismo e incluso el comportamiento.

“Descubrimos que el mismo programa genético que da forma a las conexiones neuronales del cerebro durante el desarrollo embrionario sigue desempeñando un papel central en la regulación de la respuesta al estrés y el equilibrio energético del organismo a lo largo de su vida”, afirma el profesor Gil Levkowitz, cuyo equipo llevó a cabo el estudio en colaboración con el laboratorio del profesor Alon Chen.

El gen Otp, que actúa en el núcleo celular, es tan esencial que su eliminación de un embrión de ratón impide su supervivencia. En investigaciones previas, Levkowitz y su equipo estudiaron principalmente el Otp en el pez cebra, que posee dos versiones de este gen con funciones superpuestas, lo que le permite sobrevivir incluso cuando una de ellas está inactiva. Hace más de una década, el equipo demostró que la alteración de un gen Otp durante el desarrollo cerebral tiene un efecto permanente, impidiendo que el pez genere una respuesta adecuada al estrés en la edad adulta.

También descubrieron que la proteína producida por el gen Otp está presente en el cerebro del pez adulto, lo que sugería que el gen continúa funcionando después de la formación del cerebro. Sin embargo, su función en los adultos seguía sin estar clara.

En el nuevo estudio, los investigadores optaron por ratones como modelo de investigación para comprender mejor cómo la OTP afecta el cerebro y el metabolismo de los mamíferos, incluidos nosotros. Se centraron en el hipotálamo, una región cerebral pequeña pero crucial que mantiene en equilibrio nuestras funciones básicas de supervivencia, desde el hambre y el sueño hasta la reproducción y el estrés.

Esto lo logra liberando mensajeros químicos que actúan tanto en el cerebro como en todo el cuerpo. “Solemos llamarlos hormonas cuando afectan los órganos del cuerpo y neuropéptidos cuando actúan en el cerebro, pero en ambos casos se trata de la misma molécula”, explica Levkowitz.

El equipo diseñó una herramienta genética que les permitió desactivar selectivamente el gen Otp en grupos celulares específicos de ratones adultos, sin alterar el desarrollo cerebral. En una serie de experimentos dirigidos por la Dra. Yael Kuperman, científica del equipo, y las estudiantes Maayan Tahor y Tali Nahum, plantearon una pregunta fundamental: ¿Sigue siendo relevante este gen en el cerebro adulto?

La respuesta fue un rotundo sí. Cuando se interrumpió la función de Otp, los sistemas de estrés de los ratones se sobreactivaron. Liberaron corticosterona adicional y otras hormonas del estrés, y mostraron un comportamiento similar a la depresión: desarrollaron dificultades para afrontar el estrés, parecían retraerse y se rendían rápidamente ante situaciones estresantes. Su resistencia al estrés pareció colapsar.

Al mismo tiempo, su metabolismo se desequilibró. Sus niveles de hormona tiroidea disminuyeron y, como consecuencia, su temperatura corporal bajó y sus niveles de colesterol aumentaron. Los ratones comieron con normalidad y pesaron aproximadamente lo mismo que los del grupo de control, pero acumularon más grasa corporal y su respuesta a las señales de hambre se debilitó.

“Descubrimos que la OTP actúa como un centro de control en el cerebro adulto”, explica Kuperman. “Interviene en las células relacionadas con el estrés y en las que controlan el sistema tiroideo, el cual afecta al metabolismo en todo el cuerpo”.

En los seres humanos, señala Levkowitz, estos sistemas suelen ir de la mano. “La depresión o la ansiedad pueden parecer puramente psicológicas, pero en algunos casos, un análisis de sangre revela niveles bajos de hormona tiroidea. Esto puede influir en el estrés, pero también en el colesterol, el azúcar en sangre y el metabolismo en general”.

A nivel celular, OTP funciona como una centralita. Recibe señales del cuerpo y del exterior, las dirige al ADN y decide qué sistemas hormonales activar y cómo responder a las condiciones cambiantes. “Es un sistema multifuncional que integra las señales entrantes en los núcleos celulares”, explica Levkowitz.

Desde una perspectiva evolutiva, los hallazgos revelan una eficiencia notable. Durante el desarrollo, Otp controla la producción de sustancias que ayudan a las células cerebrales a especializarse. Más adelante en la vida, este mismo mecanismo se reutiliza para afrontar los desafíos cotidianos, desde el estrés hasta los cambios en el equilibrio energético.

“Una molécula que antes considerábamos simplemente un regulador del desarrollo resulta ser un regulador clave del equilibrio fisiológico a lo largo de la vida”, afirma Levkowitz. “No solo construye el sistema, sino que lo mantiene en funcionamiento”.

Al mismo tiempo, el estudio reveló un alto grado de complejidad, demostrando que la OTP contribuye a mantener un delicado equilibrio entre múltiples componentes. No controla una sola vía, sino varias a la vez, produciendo a veces efectos opuestos. En el hipotálamo, por ejemplo, puede estimular la expresión de péptidos que impulsan el hambre, así como aquellos que requieren gasto energético, manteniendo el equilibrio del sistema.

“La OTP forma parte de una red compleja”, explica Kuperman. “Puede afectar a poblaciones celulares antagónicas en diferentes regiones del hipotálamo y parece ayudar a mantener el equilibrio entre ellas”.

El estudio abre una nueva perspectiva sobre los trastornos cerebrales y metabólicos. Sugiere examinarlos a la luz de una pregunta fundamental: ¿ciertos problemas con la resiliencia al estrés o el metabolismo tienen su origen en el desarrollo temprano, o son consecuencia de una alteración en la regulación que surge más adelante en la vida?

De cara al futuro, los científicos podrían centrarse en ramas específicas de la red controlada por Otp, en lugar de intentar reparar todo el sistema a la vez. “Hemos identificado un nuevo regulador maestro del equilibrio en el cerebro y el cuerpo”, afirma Levkowitz. “Comprender con mayor detalle cómo funciona podría conducir algún día a métodos más precisos para tratar diferentes aspectos del estrés y la disfunción metabólica, no desactivando el sistema cuando algo no funciona correctamente, sino restableciéndolo gradualmente al equilibrio”.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los trastornos de ansiedad afectan a unos 359 millones de personas, lo que los convierte en el trastorno de salud mental más común a nivel mundial. Asimismo, según la OMS, la obesidad en adultos se ha duplicado con creces desde 1990; actualmente, una de cada ocho personas en el mundo padece obesidad.

Levkowitz pertenece al Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann, y Chen al Departamento de Neurociencias. Ambos también forman parte del Departamento de Neurociencia Molecular. Kuperman dirige la Unidad de Fenotipado Metabólico de Ratones del Departamento de Recursos Veterinarios.

También participaron en el estudio Batya Bejar, del laboratorio de Chen; Estar Regev y la Dra. Janna Blechman, del laboratorio de Levkowitz; el Dr. Michael Tsoory, de la Unidad de Fenotipado Conductual y Fisiológico del Departamento de Recursos Veterinarios; y el Dr. Jakob Biran, de la Organización de Investigación Agrícola – Instituto Volcani.

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.