El Instituto Pasteur de Francia reconstruyó 10.000 años de evolución del sistema inmunitario

Utilizaron análisis de ADN antiguo sobre casi 3000 individuos que habían vivido en Europa en los últimos diez milenios. Sus hallazgos

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Científicos analizaron el ADN de personas hace 10.000 años para comprender el desarrollo del sistema inmune (Crédito: Prensa Genera)
Científicos analizaron el ADN de personas hace 10.000 años para comprender el desarrollo del sistema inmune (Crédito: Prensa Genera)

Las enfermedades infecciosas han sido la principal causa de mortalidad humana a lo largo de la historia. Los estudios de genética han respaldado la noción de que los patógenos se encuentran entre las fuerzas selectivas más fuertes que enfrentan los humanos desde el descubrimiento en la década de 1950 de que los trastornos de glóbulos rojos brinda cierta protección contra la malaria.

Desde entonces, un número cada vez mayor de genes implicados en las interacciones huésped-patógeno se han identificado como objetivos de la selección natural. Sin embargo, quedan preguntas importantes sobre el impacto evolutivo de las enfermedades infecciosas en la diversidad del genoma humano.

Ahora, científicos del Instituto Pasteur perteneciente a la Universidad de la Ciudad de París, el Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS) de Francia y el Collège de France han rastreado, utilizando la paleogenómica (estudio del ADN antiguo), 10.000 años de evolución del sistema inmunitario humano. Analizaron la variabilidad de los genomas de más de 2.800 individuos que habían vivido en Europa durante los últimos diez milenios.

La respuesta inmune evoluciona constantemente
La respuesta inmune evoluciona constantemente

Pudieron fechar la mayoría de las mutaciones beneficiosas en la lucha contra los patógenos en la Edad del Bronce, o hace 4.500 años. Estas mutaciones luego aumentaron rápidamente en frecuencia en Europa. Los científicos también han descubierto que las mutaciones que conducen a un mayor riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias han aumentado en frecuencia en los últimos 10.000 años. Estos resultados arrojan luz sobre los efectos de la selección natural en los genes de inmunidad.

El campo de la paleogenómica (también conocido como ADN antiguo) se puede definir como la recuperación y análisis de material genético de restos biológicos del pasado y se ha convertido en una potente herramienta científica que proporciona información directa, en el espacio y en el tiempo, del proceso evolutivo. Los hallazgos de los especialistas franceses utilizando esta disciplina se acaba de publicar en Cell Genomics.

En la década de 1950, el genetista JBS Haldane explicó el mantenimiento o persistencia de la mutación responsable de las anomalías de los glóbulos rojos comúnmente observadas en África por la protección que confieren contra la malaria, una infección endémica responsable de millones de muertes. Esta hipótesis considera a los patógenos como una de las presiones selectivas más fuertes a las que se ha enfrentado el hombre.

Las enfermedades infecciosas han sido las principales causas de muerte en el mundo (Crédito: Prensa Genera)
Las enfermedades infecciosas han sido las principales causas de muerte en el mundo (Crédito: Prensa Genera)

Numerosos estudios de genética de poblaciones han confirmado posteriormente esta teoría. Sin embargo, quedaron sin respuesta preguntas importantes, incluso cuándo fueron más fuertes las presiones selectivas ejercidas por los patógenos sobre las poblaciones humanas y cuáles fueron sus consecuencias sobre el riesgo actual de desarrollar enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

Para responder a estas preguntas, científicos franceses en colaboración con el Imagine Institute y la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) utilizaron un enfoque basado en la paleogenómica. Esta disciplina, que estudia el ADN a partir de restos fósiles, ha dado lugar a importantes descubrimientos sobre la historia y evolución del hombre y sus enfermedades, como demuestra la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2022 al paleogenético Svante Pääbo.

La historia de la inmunidad

Al reconstruir la evolución a lo largo del tiempo de cientos de miles de mutaciones genéticas, los científicos identificaron por primera vez mutaciones que aumentaron muy rápidamente en frecuencia en Europa, una señal de que eran ventajosas. Estas mutaciones que evolucionan bajo la selección natural positiva se localizan principalmente en 89 genes implicados en la respuesta inmune innata, en particular los genes OAS, actuando sobre funciones antivirales, y el gen responsable del sistema de grupos sanguíneos ABO.

Sorprendentemente, la mayoría de estos eventos de selección positiva, que indican adaptación genética al entorno patógeno, comenzaron recientemente, desde el comienzo de la Edad del Bronce, hace unos 4.500 años. Los investigadores explican esta aceleración de la adaptación por el crecimiento de la población humana durante este período y/o por las fuertes presiones selectivas ejercidas por los patógenos en la Edad del Bronce, sin duda vinculadas a la propagación de enfermedades infecciosas graves, como la peste.

Los científicos utilizaron paleogenómica, un estudio de ADN antiguo, para entender la evolución del sistema inmune
Los científicos utilizaron paleogenómica, un estudio de ADN antiguo, para entender la evolución del sistema inmune

Paralelamente, los científicos se han interesado por la situación opuesta, es decir, las mutaciones cuya frecuencia ha disminuido significativamente en los últimos diez milenios; estas mutaciones probablemente estén sujetas a una selección negativa porque aumentan el riesgo de enfermedad. Así notaron que estos eventos de selección comenzaron principalmente, nuevamente, a partir de la Edad del Bronce.

Muchas de estas mutaciones desventajosas también se localizaron en genes asociados a la respuesta inmune innata, como TYK2, LPB, TLR3 o IL23R, cuyo efecto ha sido confirmado por trabajos experimentales frente a enfermedades infecciosas. Estos resultados subrayan el valor de adoptar un enfoque basado en la evolución en la investigación sobre la susceptibilidad genética a las enfermedades infecciosas.

Finalmente, los investigadores se centraron en la hipótesis de que la selección que ejercían los patógenos en el pasado favorecía los alelos de resistencia a enfermedades infecciosas que, a su vez, aumentaban el riesgo actual de enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Para ello, observaron los varios miles de mutaciones que se sabe que aumentan la susceptibilidad a la tuberculosis, la hepatitis, el sida o el COVID-19, por un lado, y a la artritis reumatoide, el lupus eritematoso o las enfermedades inflamatorias del intestino, por otro.

La paleogenómica es una disciplina que estudia el ADN a partir de restos fósiles y ha dado lugar a importantes descubrimientos sobre la historia y evolución del hombre
La paleogenómica es una disciplina que estudia el ADN a partir de restos fósiles y ha dado lugar a importantes descubrimientos sobre la historia y evolución del hombre

Al observar la evolución de estas mutaciones a lo largo del tiempo, encontraron que aquellas asociadas con un mayor riesgo de trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad de Crohn, han aumentado en frecuencia en los últimos 10 000 años. mientras que las asociadas al riesgo de desarrollar enfermedades infecciosas han disminuido.

“Estos resultados sugieren que el riesgo de trastornos inflamatorios ha aumentado en los europeos desde el Neolítico debido a una selección positiva de mutaciones que permiten una mejor resistencia a las enfermedades infecciosas”, explicó Lluis Quintana-Murci, director del estudio y responsable del estudio Evolutivo Humano de la Unidad de Genética del Instituto Pasteur.

Los resultados del estudio, que aprovechó el poder del enfoque paleogenómico, muestran que la selección natural se ha centrado en los genes de la inmunidad humana durante los últimos diez milenios en Europa, particularmente desde el comienzo de la Edad del Bronce, y contribuyó a las disparidades actuales en enfermedades infecciosas y riesgo de enfermedades inflamatorias. De la investigación también participaron Gaspar Kerner, Anna-Lena Neehus, Quentin Philippot, Etienne Patín y Guillermo Laval.

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