Un medicamento oral ha demostrado ser capaz de rebajar los niveles elevados de grasa en sangre al inhibir de forma selectiva el receptor X hepático (LXR) en el hígado y el intestino. Este hallazgo permite reducir los triglicéridos sin alterar las vías protectoras del colesterol.
La investigación la ha llevado a cabo un grupo de científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y de la compañía OrsoBio y sus resultados han sido publicados en la revista Nature Medicine. El compuesto TLC-2716 es lo que se conoce como un agonista inverso del receptor LXR. A diferencia de un bloqueador (antagonista), que simplemente impide la activación del receptor, un agonista inverso provoca que el receptor emita el efecto contrario al que normalmente produciría.
Los investigadores iniciaron su trabajo analizando amplias bases de datos genéticos humanos con el objetivo de identificar qué variantes del receptor LXR se asocian con niveles elevados de triglicéridos en sangre. Los resultados señalaron a las variantes del LXRa, un receptor que se expresa de forma predominante en el hígado. Esta asociación se confirmó mediante aleatorización mendeliana, una metodología robusta que permite establecer relaciones causales entre la expresión génica y determinados efectos biológicos. En este caso, se demostró que una mayor expresión de LXRa está causalmente vinculada a trastornos metabólicos y al aumento de los triglicéridos, lo que condujo a la selección de TLC-2716 como un compuesto prometedor dirigido contra este receptor.
A partir de ahí, la investigación pasó del análisis computacional a la experimentación en laboratorio. En modelos animales de enfermedades metabólicas, el tratamiento con TLC-2716 y un compuesto relacionado logró reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre, así como disminuir la acumulación de grasa en el hígado. Resultados similares se observaron en organoides hepáticos humanos (modelos tridimensionales de tejido hepático enfermo cultivados in vitro), donde se detectó una menor acumulación de lípidos junto con una reducción de la inflamación y la fibrosis.
La siguiente etapa se centró en evaluar la seguridad del compuesto. Estudios toxicológicos realizados en ratones y primates no humanos, junto con análisis farmacocinéticos, demostraron que el TLC-2716 se concentra principalmente en el hígado y el intestino. Este perfil de distribución es especialmente relevante, ya que limita la exposición del fármaco a otros tejidos en los que la inhibición de LXR podría resultar perjudicial, abordando así uno de los principales desafíos en el desarrollo de terapias para trastornos metabólicos asociados a triglicéridos elevados.
Así se hizo el ensayo clínico
Los resultados preclínicos permitieron avanzar hacia un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en adultos sanos. Los participantes recibieron una dosis diaria de TLC-2716 durante 14 días. El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad del fármaco, criterios que, según los autores, se cumplieron satisfactoriamente.
A pesar de su corta duración, el ensayo mostró efectos metabólicos claros. Los participantes que recibieron las dosis más altas de TLC-2716 presentaron reducciones significativas en los niveles de triglicéridos y de colesterol remanente. Con la dosis máxima evaluada (12 mg), los triglicéridos disminuyeron hasta un 38,5 %, mientras que el colesterol remanente posprandial se redujo hasta en un 61 %. Estos efectos se observaron incluso en individuos con niveles lipídicos iniciales relativamente normales y sin tratamiento concomitante con otros fármacos hipolipemiantes.
El tratamiento también aceleró la eliminación de triglicéridos al disminuir la actividad de dos proteínas que normalmente frenan este proceso, ApoC3 y ANGPTL3. Al mismo tiempo, no se detectaron reducciones en la expresión de los genes ABCA1 y ABCG1 en células sanguíneas, utilizados como marcadores del transporte inverso del colesterol.
Los riesgos para la salud de los triglicéridos altos
Los triglicéridos son un tipo de grasa (lípidos) que se encuentran en la sangre y que son esenciales para el funcionamiento del cuerpo humano. Se obtienen a partir de la alimentación, especialmente de grasas y carbohidratos que el cuerpo convierte en triglicéridos y almacena en las células adiposas. Aunque son necesarios para proporcionar energía al cuerpo, unos niveles elevados pueden ser perjudiciales para la salud.
Tener los triglicéridos altos representa un riesgo a tener en cuenta para la salud cardiovascular, ya que contribuyen al desarrollo de arteriosclerosis, una condición en la que las arterias se estrechan y endurecen debido a la acumulación de placa.
Como explican los profesionales de la Clínica Mayo, esta obstrucción dificulta el flujo sanguíneo, aumentando el riesgo de sufrir ataques al corazón, accidentes cerebrovasculares y enfermedad arterial periférica. Además, los niveles elevados de triglicéridos suelen estar acompañados de otros factores de riesgo como la hipertensión y el colesterol alto, lo que agrava aún más el peligro para el corazón y el sistema circulatorio.
*Con información de Europa Press