La investigación dirigida por el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) ha demostrado que la utilización de CRISPR en animales modelo incrementó en más del 20 por ciento la supervivencia media, a pesar de que menos del 10 por ciento de los cardiomiocitos fueron modificados con la técnica. Según consignó el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), este hallazgo representa un avance en la búsqueda de una terapia efectiva contra la distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA (L-CMD), una enfermedad genética rara que carece de tratamiento curativo y se caracteriza por debilidad muscular, complicaciones cardiacas como miocardiopatía dilatada e insuficiencia respiratoria.
El medio ISCIII informó que el equipo liderado por el doctor Ignacio Pérez de Castro evaluó el alcance de la edición genética basada en CRISPR para eliminar la mutación Lmna c.745C>T, p.R249W, la variante más vinculada a L-CMD. Para este fin, los investigadores diseñaron una secuencia guía específica, denominada sg745T, que dirigió al complejo CRISPR-Cas9 a la porción mutada del ADN. El estudio, publicado en la revista ‘Molecular Therapy Advances’, recoge los experimentos efectuados sobre modelos celulares con la citada alteración genética y en ratones portadores de esta mutación.
El análisis en células confirmó que la actividad del complejo Cas9/sg745T se produce de manera dependiente de la dosis usada, permitiendo atacar selectivamente el alelo mutado. Posteriormente, en un modelo animal, el equipo del ISCIII administró la terapia mediada por virus adenoasociados en ratones que replican las características genéticas y clínicas de los pacientes humanos. De acuerdo con el ISCIII, los animales tratados presentaron una mejora relevante en la función cardiaca y, como consecuencia, una supervivencia media aumentada en más de una quinta parte frente a los controles no tratados.
La distrofia muscular congénita asociada al gen LMNA se considera un trastorno monogénico, es decir, resulta de una única mutación genética puntual. Actualmente, las personas que la padecen no disponen de terapias curativas y suelen sufrir un deterioro progresivo que afecta gravemente la calidad y duración de vida. El desarrollo de CRISPR como herramienta de edición genética ha adquirido relevancia para intentar proporcionar opciones terapéuticas en estas patologías, porque permite intervenir de forma precisa sobre secuencias específicas del genoma. Este mecanismo, a veces denominado ‘tijeras moleculares’, puede cortar, eliminar o reemplazar fragmentos del ADN defectuosos.
El medio ISCIII publicó declaraciones del doctor Pérez de Castro, quien explicó que esta investigación constituye el primer paso hacia la creación de una terapia no solo capaz de prolongar la supervivencia, sino también con potencial para conseguir una cura definitiva de la enfermedad. El científico expresó que, aunque la eficiencia de la edición lograda hasta el momento se mantiene limitada, los resultados superaron las previsiones iniciales.
El equipo del IIER ya trabaja, según reportó el ISCIII, en el perfeccionamiento de la técnica. Este proceso implica el desarrollo de editores evolucionados y la mejora de los sistemas para administrar los complejos CRISPR, con la meta puesta en incrementar la eficiencia de edición genética. La intención es avanzar hacia terapias de precisión, adaptadas a las necesidades de los afectados y aplicables no solo para L-CMD, sino también a otros pacientes con mutaciones puntuales en el gen LMNA y diversos tipos de distrofias musculares monogénicas.
El ISCIII detalló que esta validación terapéutica representa la primera vez que una estrategia de edición genética basada en CRISPR-Cas9 logra resultados positivos en el tratamiento experimental de la L-CMD. Los investigadores consideran que el avance tendrá repercusión en el abordaje de otras enfermedades raras, especialmente aquellas conocidas como laminopatías, integrando nuevos enfoques en el desarrollo de terapias personalizadas para enfermedades genéticas sin opciones terapéuticas actuales.
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