El gen ScURA, proveniente de la levadura del pan, ha demostrado en células humanas la capacidad de mantener la síntesis de ADN y ARN incluso si las mitocondrias no funcionan correctamente. Este avance, resultado de un equipo internacional liderado por José Antonio Enríquez —del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES)— fue reportado por el medio Nature Metabolism. De acuerdo con la publicación, la estrategia consiste en introducir una herramienta genética de la levadura que enseña a las células humanas mecanismos alternativos para fabricar los componentes básicos del material genético, incluso frente a fallos en la cadena respiratoria mitocondrial.
Según detalla el equipo en Nature Metabolism, esta intervención ofrece una nueva vía de investigación para el desarrollo de tratamientos contra enfermedades mitocondriales graves y algunos tipos de cáncer para los que no existen terapias definitivas. El proceso de síntesis de nucleótidos es indispensable para la división y el crecimiento celular, pero en las células animales suele estar ligado al funcionamiento de las mitocondrias, los orgánulos responsables de la respiración celular y la producción energética. En situaciones donde la respiración mitocondrial se interrumpe —lo que sucede en numerosas enfermedades mitocondriales y en determinados tumores— las células ven afectada su capacidad para multiplicarse con normalidad.
El medio Nature Metabolism informó que el nuevo estudio rompe con la percepción de que esta dependencia es irreversible. El grupo dirigido por Enríquez logró desacoplar la síntesis de nucleótidos del uso mitocondrial del oxígeno gracias a la herramienta denominada ScURA. Esta herramienta se encuentra disponible para toda la comunidad científica y abre la puerta a abordar nuevas hipótesis relacionadas con el metabolismo celular.
Las mitocondrias, esenciales en organismos humanos para los procesos vitales, se diferencian de algunos microorganismos como Saccharomyces cerevisiae, la levadura del pan, que puede sobrevivir sin oxígeno mediante rutas metabólicas alternativas. Basándose en esta diferencia, el equipo identificó que la levadura posee una enzima que permite la síntesis de nucleótidos sin depender de la respiración mitocondrial humana. Esta enzima se apoya en un compuesto llamado fumarato, que deriva de los nutrientes, en vez de requerir oxígeno para el proceso.
El CNIC detalló que, mediante la extracción del gen ScURA de la levadura e inserción en células humanas con fallo mitocondrial, las células tratadas volvieron a desarrollar la capacidad de proliferar en condiciones de cultivo estándar, lo que normalmente no ocurre. Los autores de la investigación subrayaron que las células "han aprendido" a fabricar ADN de manera alternativa, un aprendizaje que proviene de la biología de la levadura. El informe señaló que los experimentos demostraron que las células humanas con el gen ScURA produjeron ADN y ARN aun cuando la cadena respiratoria mitocondrial estaba interrumpida. A diferencia de la versión humana de la enzima correspondiente, ubicada en la mitocondria, la de la levadura opera en el citosol y utiliza una vía distinta.
El estudio indicó que la aplicación de ScURA permite a las células utilizar sus nutrientes de forma más eficaz sin modificar otras funciones celulares esenciales. Este hallazgo representa un primer paso hacia el objetivo de mejorar la vida de quienes presentan enfermedades relacionadas con las mitocondrias. José Antonio Enríquez, en declaraciones recogidas por Nature Metabolism explicó: “La mitocondria no solo produce energía; también condiciona procesos básicos como la síntesis de ADN. Nuestro trabajo demuestra que, si proporcionamos a la célula una vía alternativa para fabricar nucleótidos, es posible sostener la proliferación celular incluso cuando la respiración mitocondrial falla”.
Uno de los aspectos destacados en los resultados del CNIC es que las células con el gen ScURA dejaron de necesitar uridina añadida en el medio de cultivo, una práctica habitual en laboratorio para compensar los defectos mitocondriales. Además, la técnica logró restaurar el crecimiento celular en modelos experimentales de enfermedades mitocondriales, incluidas aquellas por mutaciones graves en componentes fundamentales de la cadena respiratoria.
Andrea Curtabbi, investigador del CNIC y primer autor del trabajo, indicó: “Esta herramienta permite separar por primera vez de forma clara los efectos directos de la disfunción mitocondrial sobre la síntesis de nucleótidos de otros efectos secundarios del metabolismo celular”. Esta precisión promete avanzar en la comprensión del papel de la mitocondria en patologías raras y en determinados tipos de cáncer.
La investigación, según Nature Metabolism, subraya la relevancia de conocer con exactitud qué procesos metabólicos resultan limitantes en caso de fallo mitocondrial, lo cual puede permitir el diseño de estrategias terapéuticas más específicas. Los resultados hasta ahora posicionan a ScURA como una herramienta experimental de gran utilidad para separar los efectos de la disfunción mitocondrial sobre la síntesis de componentes esenciales para la vida celular del resto del metabolismo.
Con base en esta línea de trabajo, el grupo encabezado por Enríquez tiene previsto ampliar la investigación a nuevos modelos de enfermedad y optimizar la aproximación para futuros ensayos preclínicos. El CNIC señaló que el conocimiento generado propiciará una mejor comprensión sobre cómo las mitocondrias impactan en la salud humana y las posibles estrategias para compensar sus fallos.
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