2006
Se clasificó para su primer torneo de Grand Slam en Roland Garros, donde perdió en primera ronda con el ex número 1 del mundo Juan Carlos Ferrero (27) en cuatro sets 6-3, 2-6, 6-2, 6-4.
Del Potro clasifica por primera vez para participar del Abierto de Estados Unidos después de resultar noveno en la etapa de clasificación, y pierde en primera ronda frente al colombiano Alejandro Falla (122) en cuatro sets 7-6(3), 6-2, 4-6, 7-5.
2007
Obtuvo su primera victoria en un torneo de Grand Slam ante el italiano Alessio di Mauro en el Abierto de Australia, luego en segunda ronda tuvo que retirarse del torneo debido a una lesión en su partido frente a Fernando González (6).
En Roland Garros perdió en primera ronda con Rafael Nadal (2).
Luego, en Wimbledon llegó a segunda ronda donde fue derrotado por Roger Federer (1).
En el Abierto de Estados Unidos, llegó a tercera ronda perdiendo ante Novak Djokovic (3).
2008
Abandonó su partido de segunda ronda del Abierto de Australia ante David Ferrer (5) cuando iban 3-6, 4-6.
En Roland Garros vence en primera ronda al lucky loser, Josselin Ouanna por 6-3, 6-2, 6-3. En segunda ronda, pierde ante Simone Bolelli (136) por 6-3, 6-7(0), 5-7, 2-6.
En Wimbledon, derrota en primera ronda a Pavel Snobel por 6-4, 6-2, 6-3. En segunda ronda, perdió ante Stanislas Wawrinka (36) por 6-7(5), 3-6, 5-7.
En el Abierto de Estados Unidos derrotó en primera ronda a su compatriota Guillermo Cañas por 4-6, 7-6(0), 6-4, 6-1. En segunda ronda, vence a Thomaz Bellucci por 4-6, 6-1, 7-5, 6-3. En tercera ronda, derrota al francés Gilles Simon en cinco sets por 6-4, 6-7(4), 6-1, 3-6, 6-3. En cuarta ronda, derrota a la gran promesa japonesa, Kei Nishikori por 6-3, 6-4, 6-3. En cuartos de final, pierde ante Andy Murray (6) por 6-7(2), 6-7(1), 6-4, 7-5.
2009
En el Abierto de Australia derrotó en primera ronda a Mischa Zverev por 6-3, 6-4, 6-2. En segunda ronda enfrentó a Florian Mayer y le ganó por 6-1, 7-5, 6-2. En tercera a Gilles Muller por 6-7(5), 7-5, 6-3, 7-5. Luego, en cuarta ronda derrotó a Marin Cilic por 5-7, 6-4, 6-4, 6-2, mientras que en cuartos de final cayó de manera abultada ante Roger Federer (1) por 3-6, 0-6, 0-6.
En Roland Garros debutó con victoria ante Michael Llodra por 6-3, 6-3, 6-1. En segunda ronda venció a Viktor Troicki por 6-3, 7-5, 6-0, en terecra a Igor Andreev por 6-4, 7-5 y 6-4, y en cuarta le gana por 6-1, 6-7(5), 6-1, 6-4 a Jo-Wilfred Tsonga. Ya en cuartos de final, derrotó a Tommy Robredo por 6-3, 6-4, 6-2, y en semifinales cayó con Roger Federer (1) por 6-3, 6-7(2), 6-2, 1-6 y 4-6.
En Wimbledon derrotó en primera ronda a Arnaud Clement por 6-3, 6-1 y 6-2, mientras que en segunda ronda Lleyton Hewitt (42) lo eliminó del certamen al derrotarlo por 3-6, 5-7, 5-7.
En el Abierto de Estados Unidos derrotó en primera ronda a Juan Mónaco por 6-3, 6-3, 6-1. En segunda ronda al austríaco Jurgen Melzer por 7-6(6), 6-3 y 6-3, y en tercera ronda a Daniel Koellerer por 6-1, 3-6, 6-3, 6-3. En octavos venció a Juan Carlos Ferrero por un triple 6-3, en cuartos de final a Marin Cilic por 4-6, 6-3, 6-2y 6-1. Ya en semifinales venció a Rafael Nadal por un triple 6-2 y en la final derrotó a Roger Federer (1) por 3-6, 7-6(5), 4-6, 7-6 (4) y 6-2.
2010
En su debut en el Abierto de Australia venció a Michael Russell en 4 sets, en segunda ronda derrotó a James Blake por 6-3, 6-7(3), 5-7, 6-3, 10-8 y luego de su triunfo en tercera cayó en octavos ante Marin Cilic (14).
2011
En la primera ronda del Abierto de Australia venció a Dudi Sela en sets corridos de 7-6, 6-4 y 6-4, y en segunda ronda cayó ante Marcos Baghdatis (44) por 1-6, 3-6, 6-4 y 3-6.
En Roland Garros venció al croata Ivo Karlovic en primera ronda por 6-7 (7), 6-3, 7-5 y 6-4, en segunda ronda le ganó en sets corridos a Blaz Kavcic por 6-3, 6-2 y 6-4, mientras que en tercera ronda cayó ante Novak Djokovic (1) por 3-6, 6-3, 3-6 y 2-6.
En Wimbledon derrotó en primera ronda al italiano Flavio Cipolla por 6-1, 6-4 y 6-3, en segunda al belga Olivier Rochus por 6-7(7), 6-1, 6-0 y 6-4, en tercera al francés Gilles Simon por 7-6 (8), 7-6 (5) y 7-5 y en octavos perdió ante Rafael Nadal (2) por 7-6 (6), 3-6, 7-6 (4) y 6-4.
En el Abierto de Estados Unidos debutó ante el italiano Filipppo Volandri con una victoria por 6-3, 6-1, 6-1, en segunda ronda derrotó a Diego Junqueira por 6-2, 6-1 y 7-5, y en tercera cayó con el francés Gilles Simon (19) por 4-6, 7-6(5), 6-2 y 7-6(3).
2012
En el Abierto de Australia venció en octavos de final al alemán Philipp Kohlschreiber por 6-4, 6-2 y 6-1, y en cuartos perdió ante Roger Federer (3) por 4-6, 3-6, 2-6.
En Roland Garros perdió en cuartos de final ante Roger Federer (3) por 6-3, 7-6(4), 2-6, 0-6 y 3-6.
Y en Wimbledon cayó en octavos de final ante David Ferrer (5) por 6-3; 6-2 y 6-4.
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