Una de las dificultades de las estrategias para combatir algunas enfermedades radica en que la medicación puede afectar células cercanas no enfermas y producir consecuencias nefastas innecesarias. Precisamente en esta dirección es que han apuntado sus esfuerzos investigadores de la Universidad de California (UCI), quienes ahora han desarrollado una enzima de ADN, o ADNzima, que puede distinguir entre dos cadenas de ARN dentro de una célula y cortar la cadena asociada a la enfermedad, mientras deja intacta la parte sana.
Esta innovadora tecnología de “silenciamiento de genes” podría revolucionar el desarrollo de ADNzimas para tratar el cáncer, las enfermedades infecciosas y los trastornos neurológicos.
Las ADNzimas son ácidos nucleicos que cortan otras moléculas. A través de la química, el equipo de UCI desarrolló la enzima Dz 46, que se dirige a la mutación de ARN específica del alelo en el gen KRAS, el principal regulador del crecimiento y la división celular, que se encuentra en el 25% de todos los cánceres humanos. Una descripción de cómo el equipo logró la evolución de esta enzima se acaba de publicar en la revista Nature Communications.
”Generar ADNzimas que puedan funcionar de manera efectiva en las condiciones naturales de los sistemas celulares ha sido más desafiante de lo esperado. Nuestros resultados sugieren que la evolución química podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias para una amplia gama de enfermedades”, indicó el autor John Chaput, profesor de ciencias farmacéuticas de la UCI.
Una diana perfecta
Las enzimas de ADN que escinden o cortan ARN (ADNzimas o Dz) ofrecen una modalidad atractiva para dirigirse a regiones del genoma humano que no se pueden alcanzar mediante fármacos. Según indicaron, estos reactivos se benefician de protocolos económicos y escalables para fabricar secuencias de diseño mediante síntesis química en fase sólida, brazos de unión programables que pueden diseñarse para reconocer casi cualquier objetivo de ARN, un mecanismo con altos márgenes de seguridad y tolerabilidad en pacientes humanos.
Sin embargo, a pesar de sus muchas ventajas, el interés en las ADNzimas como agentes silenciadores de genes en aplicaciones terapéuticas había disminuido debido a su baja eficacia en los ensayos clínicos hasta ahora.
En paralelo, el silenciamiento de genes ha estado disponible durante más de 20 años y algunos medicamentos aprobados por la FDA incorporan varias versiones de la tecnología, pero ninguno podía hasta ahora distinguir una mutación de un solo punto en una cadena de ARN. Es por eso que el beneficio de la enzima Dz 46 es que puede identificar y cortar una mutación genética específica, ofreciendo a los pacientes un tratamiento médico innovador y de precisión.
La ADNzima se parece a la letra griega omega y actúa como catalizador al acelerar las reacciones químicas. Los “brazos” de la izquierda y la derecha se unen a la región objetivo del ARN. En tanto, el bucle se une al magnesio y pliega y corta el ARN en un sitio muy específico. Pero la generación de enzimas de ADN con una actividad robusta de recambio múltiple en condiciones fisiológicas requería algo de ingenio, porque normalmente dependen mucho de las concentraciones de magnesio que no se encuentran dentro de una célula humana.
“Resolvimos ese problema mediante la reingeniería de la ADNzima usando química para reducir su dependencia del magnesio y la hicimos de tal manera que pudiéramos mantener una alta actividad de recambio catalítico. El nuestro es uno de los primeros, si no el primer, ejemplo de lograr eso. Los siguientes pasos son avanzar Dz 46 hasta el punto en que esté listo para ensayos preclínicos”, informó Chaput.
El equipo de investigadores y la UCI han presentado solicitudes de patentes provisionales sobre la composición química y la preferencia de escisión de Dz 46. “Juntos, todos estos resultados demuestran que la evolución química ofrece un enfoque poderoso para descubrir nuevas combinaciones de quimiotipos que pueden dotar a las ADNzimas de las propiedades fisicoquímicas necesarias para respaldar las aplicaciones terapéuticas”, afirmó Chaput.
Vale destacar que los miembros del equipo Kim Thien Nguyen, científica del proyecto, y Turnee N. Malik, becaria postdoctoral, ambas del Departamento de Ciencias Farmacéuticas, también participaron en este estudio.
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