Una rara mutación genética ayuda a las personas a resistir la enfermedad de Alzheimer

En 2019, investigadores anunciaron el descubrimiento de una persona inusualmente resistente: una mujer colombiana que llevaba una bomba de tiempo en sus genes, que debería haber desencadenado una forma agresiva y temprana de la enfermedad de Alzheimer a partir de los 40 años. Pero durante tres décadas, la bomba no explotó.

Científicos estudiaron su ADN y escanearon su extraordinario cerebro, rastreando finalmente su protección hasta una rara versión del gen APOE, llamada variante Christchurch. Tenía dos copias. La extraordinaria historia de Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, quien eventualmente desarrolló demencia en sus 70 años y murió de cáncer a los 77 años, ofreció inspiración para una enfermedad que afecta a millones de personas, para quienes la esperanza es a menudo escasa.

Pero ella era solo una paciente. Eso dejó una duda persistente: ¿podría este caso contener la clave para una nueva forma de prevenir el Alzheimer? ¿O era ella un caso único?

En un estudio publicado el miércoles en el New England Journal of Medicine, los investigadores informaron que 27 miembros de la misma familia extendida colombiana portan el riesgo genético del Alzheimer, junto con una sola copia del Christchurch. El deterioro cognitivo en este grupo singular se retrasó alrededor de cinco años, lo que sugiere que un medicamento que emule el gen podría tener efectos similares.

“Nos enseñan en medicina a ser cautelosos y no sacar demasiadas conclusiones” de un solo paciente, dijo Joseph F. Arboleda-Velasquez, científico asociado en Mass Eye and Ear en Boston y coautor del estudio. “Tal vez se relacionaba con algo que ella comía o no comía. Tal vez era algo relacionado con el agua en la casa. La idea de encontrar 27 personas -algunas vivían en la ciudad, otras en áreas rurales- aumenta nuestra confianza en el descubrimiento y muestra que los resultados son reproducibles”.

Un hallazgo clave de una dosis menor de protección

Francisco Lopera, neurólogo de la Universidad de Antioquia en Medellín, Colombia, comenzó a cuidar a pacientes que sufrían una forma agresiva y hereditaria de Alzheimer hace cuatro décadas.

El deterioro cognitivo comenzaba cuando las personas estaban en sus medianos 40 años. La demencia plena se desarrollaba antes de los 50 años. Los pacientes morían en sus 60 años. Los investigadores rastrearon la enfermedad hasta una mutación en el gen Presenilin 1, que ahora se sabe que es portado por alrededor de 1,200 personas dentro de una familia extendida.

Piedrahita de Villegas mostró a los científicos que era posible desafiar ese destino genético sombrío. Pero para que una paciente excepcional se convierta en una visión médica más amplia, los científicos necesitan confirmación de que el gen está produciendo el efecto beneficioso y puede hacer lo mismo en otras personas.

Las personas tienen dos copias del gen APOE, una heredada de cada padre. Tener dos copias de la versión Christchurch, como Piedrahita de Villegas, es “raro, extremadamente raro,” dijo Yakeel T. Quiroz, neuropsicóloga clínica en el Hospital General de Massachusetts. Así que comenzaron a buscar personas con solo una.

Un hombre que portaba la mutación de riesgo del Alzheimer y una copia de Christchurch proporcionó una pista inicial. La imagen cerebral a sus 51 años, cuando fue diagnosticado con deterioro cognitivo leve, reveló que su cerebro tenía niveles elevados de placas de la proteína beta-amiloide, un signo revelador del Alzheimer. Pero, curiosamente, tenía enredos limitados de una proteína diferente relacionada con el Alzheimer, llamada tau, y desarrolló demencia leve a los 54 años, años más tarde de lo esperado.

“Eso fue una señal de que tener una copia podría haber sido protector,” dijo Quiroz. El equipo encontró otras 26 personas con esta composición genética. No todos los pacientes han desarrollado deterioro cognitivo, pero entre aquellos que sí lo han hecho, los síntomas se retrasaron, comenzando cinco años más tarde que aquellos sin Christchurch. La demencia también se retrasó, por cuatro años.

El descubrimiento de que una sola copia de Christchurch proporciona un grado de protección es una pista esperanzadora para los científicos que intentan desarrollar terapias. Si fueran necesarias dos copias, el umbral para un nuevo medicamento podría ser imposiblemente alto; tendría que ser extremadamente efectivo para tener algún beneficio. Pero ver que una dosis menor del gen protege contra el inicio de la enfermedad es una buena señal. Sugeriría que incluso emulando parcialmente la acción del gen Christchurch podría funcionar.

“Creo que este es un estudio realmente importante, y el resultado es muy significativo,” dijo Yadong Huang, director del Centro de Avance Traslacional en Gladstone Institutes, una organización independiente de investigación biomédica con sede en San Francisco. Huang no participó en el estudio, pero su laboratorio mostró el año pasado que la mutación Christchurch tiene beneficios en ratones propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer y en células cerebrales humanas en una placa. Aun así, señaló que hasta ahora había una brecha crítica en el conocimiento: cómo afecta a los humanos en el mundo real.

Pacientes raros señalan el camino hacia nuevos tratamientos

Durante años, la investigación del Alzheimer se ha centrado en eliminar las placas pegajosas de amiloide que se acumulan en el cerebro. Algunas terapias han mostrado éxito, pero están lejos de ser una cura. El nuevo estudio muestra la promesa de un objetivo biológico diferente: medicamentos que imiten la rara variante Christchurch del gen APOE.

John Hardy, neurogenetista en el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en el University College de Londres, dijo que las compañías farmacéuticas tradicionalmente han sido menos entusiastas sobre APOE porque es un objetivo difícil, pero eso está cambiando.

“El interés ha estado creciendo, y este hallazgo es parte de la razón,” escribió Hardy en un correo electrónico.

Como siguiente paso, los investigadores han desarrollado un medicamento experimental con anticuerpos que imita Christchurch. Cuando fue administrado a ratones que fueron genéticamente modificados para desarrollar características del Alzheimer, encontraron que el medicamento reducía la acumulación de enredos de tau, una señal de que están en el camino correcto.

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