Avances en la medicina de precisión: cómo funcionan las terapias que actúan sobre el origen de enfermedades

Los oligonucleótidos terapéuticos sintéticos están transformando el paradigma de tratamientos médicos al actuar de manera precisa sobre mecanismos biológicos que dan origen a numerosas enfermedades, en una estrategia que evita “modificar” el ADN y se enfoca en el ARN. Esta última es la molécula que transporta la información genética dentro de las células, lo que permite corregir o bloquear las señales que desencadenan patologías.

Este enfoque, que ya está impulsando terapias innovadoras y alternativas para patologías complejas de tratar, se consolida también en América Latina.

El bioquímico y genetista molecular Adrian R. Krainer, profesor St. Giles Foundation en el Cold Spring Harbor Laboratory de Estados Unidos, es uno de los pioneros en la investigación de los denominados oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés). En diálogo con Infobae, Krainer subrayó que “los ASOs son cadenas cortas de ácido nucleico sintético, con modificaciones químicas que los hacen comportarse como fármacos, es decir, son más estables, menos tóxicos y tienen mejor distribución en el organismo".

Krainer explicó: “Los mecanismos por los cuales los ASOs llegan a los tejidos, células y blancos moleculares son diferentes de los de los medicamentos convencionales, al igual que las vías por las cuales se administran. En algunos casos, tienen una duración de acción muy prolongada, lo cual es otra diferencia con los medicamentos convencionales. El uso de ASOs no está limitado a tratar trastornos genéticos, pero son especialmente adecuados para este fin".

La evolución de las terapias basadas en oligonucleótidos ha sido marcada por hitos concretos. Fue a finales de la década de 2010 cuando los primeros tratamientos basados en ARN lograron acceder al mercado, marcando el paso “de la teoría a la práctica clínica”. Esta validación ha desencadenado una aceleración global en el desarrollo y la aplicación de estos fármacos, permitiendo abordar enfermedades de origen genético, ciertos cánceres, patologías virales y, potencialmente, afecciones crónicas de amplia prevalencia.

Un estudio divulgado por los NIH de Estados Unidos precisó: “El potencial de los fármacos basados ​​en oligonucleótidos es innegable, ya que más de 15 han sido aprobados para tratar diversas enfermedades del hígado, el sistema nervioso central (SNC) y los músculos. Sin embargo, lograr una administración eficaz de estos fármacos a tejidos específicos sigue siendo un reto importante, lo que limita su uso generalizado”.

El principio activo de estos tratamientos son cadenas cortas de nucleótidos, con una secuencia diseñada puntualmente para unirse y bloquear mensajes genéticos erróneos o defectuosos. Esta intervención permite modificar la traducción de proteínas o corregir trastornos de origen molecular sin introducir modificaciones permanentes en el material genético del paciente, un elemento central que diferencia radicalmente este enfoque de otros orientados mayormente al alivio de síntomas y no a la “raíz” de la enfermedad.

Como dijo Krainer, son más estables, menos tóxicos y tienen mejor distribución en el organismo, en comparación con ASOs no modificados. Además, el especialista subrayó: “Los ASO tienen mayor tamaño y carga negativa que los medicamentos convencionales, que en su mayoría son moléculas pequeñas”.

La producción de oligonucleótidos se realiza mediante un proceso químico controlado, capaz de incorporar, paso a paso y con precisión, cada nucleótido requerido en la secuencia deseada. Este procedimiento, que ocurre sobre un soporte sólido, permite garantizar la fidelidad molecular del tratamiento obtenido. El proceso de desarrollo de estas terapias implica, además, estudios moleculares avanzados, la integración de tecnologías de diseño y producción, y una constante evaluación de los riesgos de toxicidad y seguridad durante los ensayos preclínicos y clínicos.

Entre los principales retos, Krainer señaló que los ASO disponibles actualmente muestran una eficacia marcada para el sistema nervioso central, el hígado y los ojos, pero su distribución eficaz hacia otros órganos sigue siendo objeto de investigaciones intensivas.

La variabilidad de las secuencias implica que cada nuevo ASO requiere exhaustivos análisis de seguridad, “lo cual es un proceso costoso y que insume tiempo”. Desarrollar estos tratamientos para enfermedades muy raras o cuadros genéticos particulares, si bien es técnicamente factible, sigue siendo especialmente complejo y oneroso. Frente a enfermedades más complejas, donde hay múltiples mecanismos involucrados, es posible que se requieran terapias combinadas, según dijo Krainer.

La medicina de precisión y el potencial del diseño personalizado

El análisis de secuencias genéticas individuales se ha convertido en una herramienta clave para identificar genes defectuosos vinculados a enfermedades genéticas y a condiciones esporádicas asociadas a mutaciones nuevas, características de muchos cánceres. Krainer destacó que, a partir de la secuencia de ADN y con análisis adicional de ARN, se pueden detectar defectos en la expresión génica que resultan susceptibles de corrección mediante ASOs.

Este proceso, según describió el investigador a Infobae, puede realizarse en plazos muy cortos para casos concretos: “Los ASOs pueden sintetizarse, probarse en el laboratorio y evaluarse para determinar su seguridad en ratones. Todo este proceso se ha logrado en menos de un año para algunos pacientes con mutaciones genéticas únicas”.

El diseño exacto del ASO permite corregir mensajes patológicos a nivel molecular, lo que representa una revolución respecto a las terapias convencionales. Según datos publicados por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), los ASOs permiten abordar tanto enfermedades hereditarias como cuadros esporádicos, impulsando un salto en la medicina de precisión.

Para que una terapia de este tipo alcance aprobación clínica, cada nueva secuencia debe demostrar seguridad y eficacia a través de pruebas extensas en modelos celulares, animales y posteriormente en humanos. Este circuito, asociado además a la necesidad de establecer regímenes de dosificación adecuados, implica una complejidad y un coste elevado, lo que limita la producción y aplicación a gran escala, especialmente en enfermedades ultrarraras.

Expansión y limitaciones industriales: producción, desafíos regulatorios y acceso

El auge de las terapias con oligonucleótidos ha puesto en relieve la necesidad de desarrollar métodos de fabricación capaces de responder a la creciente demanda. Un trabajo publicado en Science advierte: “Los oligonucleótidos terapéuticos se han consolidado como una potente modalidad farmacológica con potencial para tratar una amplia gama de enfermedades; sin embargo, el creciente número de terapias plantea un desafío en su fabricación”.

Las modificaciones químicas de los oligonucleótidos han sido determinantes para superar barreras biológicas y facilitar que los medicamentos lleguen a las células o tejidos objetivo. No obstante, la administración eficaz todavía enfrenta obstáculos, sobre todo en lo referido a la penetración en órganos de difícil acceso y a la personalización de tratamientos para mutaciones raras.

Este escenario ofrece una respuesta directa a la pregunta central: los oligonucleótidos terapéuticos constituyen una tecnología que interviene en la causa biológica de enfermedades mediante el control del ARN, habilitando terapias individualizadas y precisas que ya han comenzado a ser aprobadas y fabricadas, aunque su generalización todavía depende de avances tecnológicos y logísticos en producción y distribución.

El protagonismo se encuentra en equipos científicos internacionales como el liderado por Adrian Krainer y, en Argentina, por el doctor Alberto Kornblihtt, investigador superior de CONICET y profesor emérito de la Universidad de Buenos Aires, quien se destaca por su trabajo en los mecanismos moleculares de base que sostienen el desarrollo de estas terapias en el contexto local.

En el ámbito académico argentino, Alberto Kornblihtt continúa impulsando la comprensión de los mecanismos moleculares que permiten el desarrollo de terapias con oligonucleótidos. Sus estudios contribuyen a conectar la investigación nacional con los avances internacionales en el campo.

En ese sentido, el laboratorio Gador inauguró la primera planta de oligonucleótidos terapéuticos sintéticos de Argentina y de América Latina, con una inversión de USD 21,5 millones. Localizada en el Parque Industrial Pilar, la nueva instalación no solo posiciona al país como pionero regional en la producción de medicamentos de última generación, sino que además habilita la creación de tratamientos nacionales destinados a enfermedades de alta complejidad genética.

Para Marisa Taverna, gerente de Desarrollo y Producción de Oligonucleótidos de Gador, la inauguración marca un punto de inflexión: “Los avances en genómica y secuenciación están impulsando un cambio profundo en la medicina. Los oligonucleótidos permiten avanzar hacia tratamientos más precisos, adaptados a las características de cada paciente, y abren nuevas posibilidades tanto en terapias como en el desarrollo de medicamentos. Es una tecnología con enorme potencial, aunque también presenta desafíos importantes en su producción y escalado, que son clave para que estas innovaciones puedan llegar de manera amplia y sostenible a los pacientes”.

Una de las aplicaciones inmediatas de este esfuerzo industrial es la elaboración de la primera especialidad medicinal argentina para el tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal (AME), una patología neuromuscular infrecuente que incide principalmente en la población infantil y adolescente. Este nuevo medicamento permite enlentecer el curso de la enfermedad, mejorar las funciones motoras y respiratorias y aumentar de forma tangible la calidad y expectativa de vida de los pacientes afectados.