Un grupo de investigadores en la India presentó un modelo molecular innovador que ofreció una explicación alternativa sobre la formación de los cuerpos de Lewy, estructuras características de la enfermedad de Parkinson y otras neuropatías.
Según los datos publicados en Communications Biology, estos depósitos cerebrales se forman porque determinadas variantes de la proteína α-sinucleína son capaces de atrapar, de manera indiscriminada, proteínas y orgánulos celulares. Este hallazgo permite imaginar una nueva dirección para el desarrollo de futuros tratamientos dirigidos a frenar la neurodegeneración.
¿Qué son los cuerpos de Lewy y cuál es su relevancia?
Los cuerpos de Lewy son acumulaciones anómalas de proteínas detectadas en las neuronas de personas que sufren enfermedades neurodegenerativas, en especial el Parkinson.
Estas inclusiones aparecen en regiones clave del sistema nervioso y se relacionan con síntomas motores, como temblores y rigidez, además de manifestaciones no motoras, como trastornos del sueño y alteraciones autonómicas.
Durante años, la formación de los cuerpos de Lewy se consideró uno de los grandes enigmas de la neurología, ya que se sabía que estaban presentes en la mayoría de los casos de Parkinson, pero no se comprendía plenamente cómo ni por qué se desarrollaban.
La α-sinucleína es una proteína abundante en las neuronas. En condiciones normales, presenta una estructura desordenada pero estable, con un núcleo hidrofóbico protegido por interacciones internas que la mantienen en estado inerte.
El estudio dice que ciertas variantes de la proteína α-sinucleína, relacionadas con la enfermedad, cambian su forma. En estas variantes, una parte interna de la proteína que normalmente está escondida (el núcleo hidrofóbico) queda al descubierto. Esto hace que la proteína sea más activa y actúe como una especie de “trampa” que atrapa otras proteínas y partes de la célula sin control.
Más allá de las teorías tradicionales
Durante mucho tiempo, los modelos clásicos explicaban la formación de cuerpos de Lewy como resultado de la agregación fibrilar de la α-sinucleína o su separación en fases líquidas.
Sin embargo, estas teorías no lograban justificar por qué los cuerpos de Lewy contienen cientos de componentes distintos, como lípidos y orgánulos dañados, ni cómo las variantes alteradas de la proteína generan la acumulación y el crecimiento de estas inclusiones.
El Modelo Multifactorial de Desorden Aleatorio, propuesto por científicos de India, dice que no solo importa que la proteína α-sinucleína se agrupe, como se pensaba antes. Según este modelo, cuando una parte interna de la proteína queda expuesta, esto provoca que la proteína forme conexiones incorrectas y desordenadas con muchas otras proteínas y partes de la célula.
El equipo dirigido por Sneha Jos y Sivaraman Padavattan demostró experimentalmente que las variantes patológicas de la α-sinucleína, sobre todo las truncadas, interactúan con una gama mucho más amplia de proteínas celulares que la proteína en su forma normal.
Pruebas de afinidad con diferentes proteínas, incluidas histonas, BSA, SOD1 y Tau, confirmaron que esta captación indiscriminada es exclusiva de las variantes asociadas a la enfermedad. Los autores subrayaron en Communications Biology: “Las variantes patológicas de α-sinucleína actúan como un secuestro molecular, atrapando indiscriminadamente proteínas del entorno celular y formando el núcleo denso de un cuerpo de Lewy”.
Mientras las formas fosforiladas estabilizan la periferia de estas inclusiones, las truncadas predominan en el núcleo, lo que explicaría la estructura en capas observada en los cerebros de personas con Parkinson.
Comprender cómo la exposición del núcleo hidrofóbico convierte a la α-sinucleína en un capturador heterogéneo de proteínas abre nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos. Bloquear la formación de estas variantes patológicas o impedir su capacidad de interactuar con otras proteínas podría contribuir a retrasar o evitar la generación de cuerpos de Lewy, con el objetivo de frenar la evolución de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.
El avance en la identificación de estos mecanismos redefine las estrategias frente a los trastornos neurodegenerativos y facilita el desarrollo de terapias más eficaces en el futuro. El modelo propuesto ofrece una hoja de ruta para futuras investigaciones y podría marcar el comienzo de una nueva etapa en la lucha contra enfermedades hasta ahora incurables.