La forma que adquiere el ADN al retorcerse o 'superenrollarse' es clave para que las células respondan a los estrógenos

El estudio publicado recientemente en la revista Science Advances sostiene que la tridimensionalidad del genoma juega un papel decisivo en la forma en que las células responden a las hormonas sexuales femeninas, particularmente los estrógenos. Según informó el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el ADN, a pesar de medir dos metros si se extendiera completamente, se compacta y organiza con un orden específico en el núcleo celular, cuyo diámetro es de apenas unas milésimas de milímetro. Esta estructura permite que regiones distantes del ADN se acerquen físicamente, lo que facilita o impide la activación de ciertos genes en momentos precisos.

De acuerdo con CNIO, la clave de este mecanismo radica en el proceso de superenrollamiento del ADN, un fenómeno físico en el que la molécula se retuerce sobre sí misma con el objetivo de aliviar tensiones internas. La investigación liderada por Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN en CNIO, revela que la forma en que el ADN se enrolla y desenrolla es determinante para la capacidad de las células de reaccionar al estímulo hormonal de los estrógenos. Estas hormonas, producidas principalmente en los ovarios y también presentes en hombres en menor medida, regulan la expresión de cientos de genes vinculados a la reproducción, el metabolismo y otros aspectos fundamentales del funcionamiento celular. La regulación génica resulta esencial para comprender por qué los órganos y tejidos presentan funciones específicas, a pesar de compartir idéntica secuencia genética en todas las células del organismo.

El medio señaló que, hasta hace poco, se daba por sentado que las enzimas topoisomerasas sólo eliminaban tensiones no deseadas del ADN. Sin embargo, los resultados publicados apuntan a un proceso más complejo: cuando las células reciben señales de estrógenos, las topoisomerasas no se limitan a corregir esas tensiones, sino que también colaboran activamente en su generación y modulación. Al modificar el superenrollamiento del ADN, dichas enzimas contribuyen a reconfigurar la organización tridimensional del genoma, permitiendo que regiones reguladoras distantes establezcan contacto y desencadenen la activación de genes específicos en respuesta a la señal hormonal.

Felipe Cortés declaró al CNIO: “Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las topoisomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras; estos contactos son esenciales para activar los genes de respuesta a estrógenos”. Añadió que la tensión física del ADN, lejos de ser un mero subproducto del proceso celular, constituye una capa adicional de control para la expresión genética.

Junto a Cortés, participaron en el estudio Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide), y José Terrón Bautista, investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Múnich. Entre las conclusiones del trabajo, recogidas por CNIO, se subraya que la arquitectura tridimensional del genoma, mantenida por estos mecanismos físicos, resulta tan relevante que alteraciones en el plegamiento pueden desembocar en el desarrollo de enfermedades, incluido el cáncer.

El medio detalló que la influencia de los estrógenos en la salud humana se explica por la variedad de procesos celulares que regulan, lo que se evidencia en los cambios fisiológicos observados en la menopausia. Asimismo, CNIO explicó que este hallazgo abre nuevas perspectivas para entender el funcionamiento interno de tumores hormonodependientes. Muchos cánceres de mama dependen de la señalización mediada por estrógenos para crecer y proliferar, por lo que los tratamientos actuales buscan bloquear la acción de estas hormonas. Además, los inhibidores de topoisomerasas, fármacos que afectan directamente la topología del ADN, forman parte habitual de las terapias contra el cáncer, en ocasiones en combinación con tratamientos hormonales.

El núcleo de la célula presenta una ordenación del ADN que no solo facilita la activación e inactivación de genes, sino que también garantiza la diferenciación de los tejidos y la respuesta adaptativa de las células frente a estímulos externos. Según CNIO, el nuevo modelo propuesto en su investigación sostiene que la célula utiliza activamente las tensiones y plegamientos de la molécula de ADN como herramientas para regular la lectura genética, un fenómeno que hasta ahora había sido ignorado en gran parte por la biología molecular.

Este estudio, publicado por Science Advances y recogido por CNIO, representa un avance para la comprensión de los mecanismos físicos y enzimáticos que intervienen en la regulación génica y en las respuestas celulares a hormonas sexuales. La identificación de cómo la topología del ADN participa en estos procesos podría tener repercusiones en el diseño de nuevas aproximaciones terapéuticas contra diversas patologías, desde trastornos hormonales hasta distintos tipos de cáncer.