Cuando descubrió la literatura decidió abandonar la ciencia y en 1945 se dedicó de lleno a la escritura. Así años más tarde publicó grandes obras como ?El escritor y sus fantasmas? (1963), ?Apologías y rechazos? (1979), y tres novelas: ?El túnel? (1948), ?Sobre héroes y tumbas? (1961), y ?Abbadón el exterminador? (1974), entre muchas otras más.
A su esposa Matilde Kusminsky Richter, la conoció en 1918, a los 17 años. En la década del 30 contrajeron nupcias y estuvieron casados por más de 60 años. En 1938 dio a luz a su primogénito Jorge Federico Sábato, quien se desempeñó como vicecanciller y ministro de Educación durante el gobierno de Raúl Alfonsín y al que un accidente automovilístico le quitó la vida en 1995. Su segundo hijo, Mario Sábato, nació el 15 de febrero de 1945 y es director de cine y televisión.
Los momentos más tristes que le tocó vivir fueron en 1995 con la pérdida de su hijo mayor y tres años más tarde, cuando falleció su esposa, a los 82 años, por una arterioesclerosis que la venía consumiendo.
En 1948 publicó su primera novela, ?El túnel?, que trata sobre un pintor atormentado por un crimen. Dos años más tarde la obra se edita en los Estados Unidos y en el 51 es traducido al italiano, al alemán y al japonés.
Para 1961 publica la novela "Sobre héroes y tumbas", que tuvo una gran repercusión. En la década del 70 es distinguido en varios países por su labor. Obtiene el Gran Premio de la SADE y es nombrado, en Francia, Caballero de las Artes y las Letras.
En el 76, ?Abbadón el exterminador? es premiada en París como la mejor novela extranjera. Luego recibe el Premio de Consagración Nacional de la Argentina, en Italia el Premio Medici, en España la Gran Cruz al Mérito Civil y nuevamente en París lo nombran Caballero de la Legión de Honor de Francia.
En la década del 80, y una vez recuperada la democracia, el gobierno lo designa presidente de la Comisión Nacional sobre la Desaparición de Personas (CONADEP). La Municipalidad de la Ciudad de Buenos Aires lo nombra 'Ciudadano Ilustre'. El mismo año en Colombia lo distinguen con la orden de Boyacá. La Organización de Estados Americanos (OEA) le otorga el premio 'Gabriela Mistral'.
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