Los genomas de los fagos —virus que infectan bacterias— están compuestos en gran parte por «materia oscura»: genes que codifican proteínas cuyas funciones aún se desconocen. Hace menos de cuatro años, un equipo liderado por el profesor Rotem Sorek en el Instituto Weizmann de Ciencias identificó un nuevo tipo de proteína dentro de esta materia oscura viral y la denominó “esponja”.
Las proteínas de esponja virales son porosas y se especializan en atrapar moléculas en cavidades profundas, de forma similar a una esponja que absorbe agua. Sin embargo, para los fagos, esta esponja funciona como un arma: atrapa moléculas de comunicación esenciales para el sistema inmunitario bacteriano, lo que permite al fago tomar el control de la bacteria y multiplicarse en su interior sin obstáculos.
Hasta hace poco, se habían descubierto muy pocas proteínas de esponja. Sus secuencias genéticas difieren enormemente entre sí, lo que dificulta su detección. Ahora, mediante un enfoque de investigación innovador que combina inteligencia artificial con biología experimental, investigadores del laboratorio de Sorek han descubierto nuevas familias de proteínas de esponja que interrumpen la comunicación inmunitaria en las bacterias.
Los hallazgos, publicados en Science, revelan cómo los virus silencian las señales de alarma del sistema inmunitario y ponen de manifiesto la importancia de la interrupción de la comunicación en la guerra milenaria entre virus y bacterias.
En el nuevo estudio, los investigadores examinaron las estructuras de las proteínas de esponja identificadas hasta el momento y observaron un patrón arquitectónico recurrente que podría utilizarse para descubrir nuevas proteínas de este tipo. “Todas son pequeñas, están compuestas por varias subunidades idénticas y contienen cavidades profundas”, explica Sorek. “Estas cavidades poseen una carga eléctrica positiva, lo que les permite absorber moléculas de alarma inmunitaria, que normalmente tienen carga negativa”.
“La aguda observación de un estudiante nos ayudó a identificar una nueva familia de proteínas de esponja, un recordatorio de que la perspicacia humana sigue siendo importante en la era de la IA.”
Antes, este tipo de descubrimientos tenían un valor práctico limitado, pero la revolución de la IA lo ha cambiado todo. “Nos dimos cuenta de que, con herramientas avanzadas de IA como AlphaFold de Google, podíamos analizar una enorme cantidad de proteínas y buscar aquellas con cavidades cargadas positivamente capaces de atrapar moléculas inmunitarias”, explica el Dr. Nitzan Tal, quien dirigió el nuevo estudio en el laboratorio de Sorek. “Esto nos permitió descubrir nuevas funciones de las proteínas de los fagos basándonos únicamente en su estructura”.
Los científicos analizaron una base de datos de 32 millones de genes que codifican proteínas de fagos, provenientes de 2 millones de genomas de fagos, y utilizaron AlphaFold para predecir sus estructuras tridimensionales. “Encontramos más de 120 candidatos cuyas estructuras coincidían con nuestros criterios y pasamos a las pruebas experimentales”, afirma Tal.
Posteriormente, los investigadores probaron la eficacia de cada candidato frente a cinco sistemas inmunitarios bacterianos, utilizando un nuevo método desarrollado por el estudiante de investigación Jeremy Garb en el laboratorio de Sorek. Este enfoque permitió al equipo realizar todas las pruebas simultáneamente, en lugar de llevar a cabo cientos de experimentos por separado.
Estos experimentos revelaron una nueva familia de proteínas de esponja a la que los investigadores denominaron Lockin. El modelo de IA predijo que estas proteínas deberían constar de seis subunidades idénticas dispuestas en una estructura circular similar a los pétalos de una flor. En colaboración con el equipo del profesor Philip J. Kranzusch en el Instituto de Cáncer Dana-Farber de Boston, los investigadores determinaron la estructura de un miembro de la familia mediante cristalografía de rayos X, confirmando la predicción y descifrando con precisión cómo se captura la molécula de alarma inmunitaria.
“La enorme base de datos de proteínas virales que analizamos se obtuvo principalmente mediante la secuenciación de muestras de ADN ambiental que incluyen una gran mezcla de fagos”, explica Sorek. “Esto nos permitió descubrir las proteínas Lockin, que aparecieron en cientos de fagos que nunca se habían aislado en el laboratorio”.
Además de las predicciones basadas en IA, los investigadores emplearon otras estrategias innovadoras. “Romi Hadary, otra estudiante de investigación de mi laboratorio, observó que los genes que codifican proteínas de esponjas conocidas tienden a fusionarse en los genomas de los fagos”, explica Sorek.
“Este hallazgo nos permitió identificar una familia adicional de proteínas de esponjas, llamada Sequestina, basándonos en el hecho de que sus genes están fusionados con los de esponjas conocidas. Esto demuestra que, incluso en la era de la inteligencia artificial, las agudas observaciones de los científicos humanos siguen siendo de gran valor”.
Otra familia de proteínas descubierta en el estudio, llamada Acb5, desconcertó inicialmente a los investigadores. “Estas proteínas eran muy similares a las proteínas de las esponjas, pero descubrimos que no solo atrapan moléculas de alarma, sino que también las cortan”, explica Tal. “Esto fue sorprendente porque no presentaban las características estructurales típicas de las herramientas de corte molecular. Este descubrimiento demuestra cómo el análisis estructural sistemático puede refutar supuestos científicos previos”.
Las familias de proteínas identificadas en este estudio aparecen en los genomas de miles de fagos diferentes en la naturaleza. Los investigadores también descubrieron que un solo fago puede portar un amplio arsenal de enzimas y proteínas que neutralizan las moléculas de alarma inmunitaria. En conjunto, estos hallazgos demuestran que las proteínas que interrumpen la comunicación inmunitaria otorgan a los fagos una ventaja significativa en su carrera armamentística contra las bacterias.
“Aún se desconoce si los virus que infectan a plantas, animales y humanos también utilizan proteínas esponja, pero el enfoque computacional y experimental que hemos desarrollado permite comprobarlo”, añade Sorek.
“De ser así, las proteínas esponja podrían convertirse en objetivos para el desarrollo de terapias antivirales en el futuro. Nuestro método de descubrimiento no requiere conocimientos previos sobre la función de las proteínas ni se basa en la detección de similitudes en secuencias genéticas o en el cultivo de virus en el laboratorio. Por lo tanto, es una herramienta poderosa para descubrir otras proteínas relacionadas con el sistema inmunitario que comparten patrones estructurales”.
Aún se desconoce la función de aproximadamente el 70 por ciento de los genes de los fagos.
También participaron en el estudio: el Dr. Ilya Osterman, el Dr. Gil Amitai, Erez Yirmiya, la Dra. Nathalie Béchon, la Dra. Dina Hochhauser y Barak Madhala del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; Renee B. Chang y Miguel López Rivera del Instituto Oncológico Dana-Farber, Boston, MA; Roy Jacobson del Departamento de Ciencias Vegetales y Ambientales de Weizmann; el Dr. Moshe Goldsmith del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; y la Dra. Tanita Wein del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann.