Infertilidad masculina: descubren un regulador que permite la producción de esperma a cualquier edad

Las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán a lo largo de su vida. En cambio, los hombres pueden seguir produciendo espermatozoides durante toda su vida adulta. Para eso, necesitan una renovación constante de las células madre espermatogonias, que dan lugar a los espermatozoides. Ahora, un equipo de científicos de China y los Estados Unidos descubrieron cuál es el mecanismo para que ese proceso de renovación sea posible y abre la posibilidad de desarrollar un potencial tratamiento para hombres con problemas de fertilidad.

Jeremy Wang, de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, Huijuan Lin, de la Escuela de Ciencias Médicas básicas, de la Universidad de Wuhan, en China, y otros colegas hicieron una colaboración y llegaron al hallazgo. Encontraron que la renovación de las células madre depende de un factor de autorrenovación que fue caracterizado por los investigadores y que se llama “DOT1L”.

Cuando los ratones carecen de DOT1L, el equipo demostró que no pueden mantener las células madre espermatogonias y, por tanto, carecen de la capacidad de producir esperma de forma continua. Publicaron los resultados en la revista Genes and Development.

“Este nuevo factor sólo pudo identificarse al encontrar este fenotipo inusual: el hecho de que los ratones que carecían de DOT1L no eran capaces de seguir produciendo esperma”, dice Wang, profesor de la Universidad de Pensilvania y uno de los autores del trabajo. “Identificar este factor esencial no sólo nos ayuda a comprender la biología de las células madre de la línea germinal adulta, sino que también podría permitirnos reprogramar algún día células somáticas, como un tipo de células de la piel llamadas fibroblastos, para convertirlas en células madre de la línea germinal, creando esencialmente un gameto en una placa de Petri. Esa es la próxima frontera del tratamiento de la fertilidad”, estimó.

Los investigadores descubrieron por casualidad el papel de DOT1L en la autorrenovación de las células madre. El gen se expresa ampliamente; los ratones con una versión mutante de DOT1L en todas sus células no sobreviven más allá de la fase embrionaria del desarrollo. Pero basándose en los patrones de expresión genética de DOT1L, Wang y sus colegas creyeron que podría desempeñar un papel en la meiosis, el proceso de división celular que da lugar a los espermatozoides y los óvulos.

Así que decidieron ver qué ocurría cuando mutaban el gen sólo en estas células germinales “Cuando hicimos esto, los animales vivían y parecían sanos”, afirmó Wang. “Sin embargo, cuando miramos más de cerca, descubrimos que los ratones con el DOT1L mutante en sus células germinales podían completar una ronda inicial de producción de esperma, pero luego las células madre se agotaban y los ratones perdían todas las células germinales”, agregó.

Ese descenso en la producción de esperma podría deberse a otros problemas. Pero varias líneas de evidencia apoyaban el vínculo entre el DOT1L y una falla en la autorrenovación de las células madre. En concreto, los investigadores descubrieron que los ratones experimentaban una pérdida secuencial de las distintas etapas del desarrollo de los espermatozoides. Primero fallaban en la producción de espermatogonias y luego de espermatocitos, seguidos de espermátidas redondas y luego de espermátidas alargadas.

En otro experimento, los investigadores observaron lo qué ocurría cuando se inactivaba el DOT1L en las células germinales no desde el nacimiento, sino durante la edad adulta. En cuanto Wang y sus colegas desencadenaron la pérdida de DOT1L, observaron la misma pérdida secuencial del desarrollo de los espermatozoides que habían visto en los ratones nacidos sin DOT1L en sus células germinales.

Anteriormente, otros grupos científicos habían estudiado el DOT1L en el contexto de la leucemia. La sobreexpresión del gen en los progenitores de las células sanguíneas puede conducir a la malignidad. A partir de esa línea de investigación, se sabía que DOT1L actúa como una histona metiltransferasa, una enzima que añade un grupo metilo a las histonas para influir en la expresión de los genes.

Para comprobar si el mismo mecanismo era el responsable de los resultados que Wang y su equipo habían observado en el desarrollo de los espermatozoides, los investigadores trataron las células madre espermatogonias con una sustancia química que bloquea la actividad metiltransferasa de DOT1L. Al hacerlo, la capacidad de las células madre para dar lugar a espermatogonias se redujo significativamente. El tratamiento también afectó a la capacidad de las células madre para marcar las histonas con un grupo metilo. Y cuando estas células madre tratadas se trasplantaron a ratones por lo demás sanos, la actividad de las células madre espermatogonias de los animales se redujo a la mitad.

El equipo descubrió que DOT1L parecía estar regulando una familia de genes conocida como Hoxc, que son factores de transcripción que desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión de una serie de otros genes. “Creemos que DOT1L promueve la expresión de estos genes Hoxc mediante su metilación”, dice Wang. “Estos factores de transcripción probablemente contribuyen al proceso de autorrenovación de las células madre. Averiguar los detalles de esto es una dirección futura de nuestro trabajo”, adelantó.

Un objetivo a largo plazo es utilizar factores como el DOT1L y otros implicados en la autorrenovación de células madre de la línea germinal para ayudar a las personas con problemas de fertilidad. El concepto es crear células germinales desde la base.

“Ese es el futuro de este campo: la gametogénesis in vitro”, afirma Wang. “Reprogramar las células somáticas para que se conviertan en células madre espermatogonias es uno de los pasos. Y luego tendríamos que averiguar cómo hacer que esas células se sometan a la meiosis. Estamos en las primeras etapas de previsión de cómo lograr este proceso de múltiples pasos, pero la identificación de este factor de autorrenovación nos acerca un poco más”, comentó el científico.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Consejo de Becas de China y la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia.

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