Por primera vez, una glándula artificial produjo cortisol en un simio: cómo podría cambiar el tratamiento con corticoides

Por primera vez en la historia, un tejido hipofisario cultivado en laboratorio a partir de células madre logró producir hormonas dentro de un primate, restableció señales críticas del sistema endocrino y abrió una vía concreta hacia una terapia regenerativa para pacientes que hoy dependen de medicación de por vida.

El equipo responsable, liderado por investigadores de la Universidad de Nagoya, en Japón, trasplantó tejido derivado de células madre embrionarias humanas a un mono macaco al que le habían extirpado la glándula pituitaria, y comprobó que el tejido producía cortisol durante al menos seis semanas.

La glándula pituitaria, también llamada hipófisis, es una pequeña estructura ubicada en la base del cerebro cuya función es coordinar gran parte del sistema hormonal del organismo: regula el crecimiento, el metabolismo y la respuesta al estrés, entre otros procesos.

Cuando se daña o se extirpa (lo que ocurre tras ciertos tumores cerebrales, traumatismos o intervenciones quirúrgicas), los pacientes padecen hipopituitarismo, una condición que se caracteriza por la incapacidad del cuerpo para producir las señales hormonales necesarias para funcionar con normalidad.

La enfermedad está clasificada como intratable, afecta a unas 45,5 personas por cada 100.000 y quienes la padecen tienen una mortalidad global aproximadamente el doble que la de la población sana, incluso con tratamiento hormonal. El estándar de cuidado consiste en tomar pastillas hormonales todos los días durante el resto de la vida, pero esa solución tiene límites precisos: los medicamentos no logran imitar las fluctuaciones naturales de la demanda hormonal, que varía con el ritmo circadiano y el estrés.

Frente a ese problema, el equipo de Nagoya probó una alternativa radicalmente distinta: cultivar tejido hipofisario a partir de células madre y trasplantarlo para que el propio organismo recupere su capacidad de producir hormonas. Un estudio publicado en la revista Stem Cell Research & Therapy describe los resultados de esa apuesta, que incluyó pruebas en ratones durante más de seis meses y el primer trasplante exitoso de células hipofisarias humanas en un primate no humano.

Los organoides producen ACTH y prolongan la vida de los ratones sin hipófisis

El punto de partida del experimento fue el desarrollo de organoides hipotalámico-hipofisarios, pequeñas masas de tejido cultivadas en laboratorio a partir de células madre humanas que imitan el funcionamiento de un órgano real.

Estos organoides contienen células capaces de producir ACTH, la hormona adrenocorticotropa que le indica a las glándulas suprarrenales, situadas sobre los riñones, que liberen cortisol: la hormona que ayuda al cuerpo a gestionar el estrés, la presión arterial y el azúcar en sangre. Cuando la hipófisis falla, esa señal desaparece y el cuerpo queda expuesto a situaciones que pueden volverse peligrosas.

En una primera fase, los organoides se trasplantaron bajo la piel de ratones a los que se les había extirpado la glándula pituitaria. El tejido produjo ACTH durante más de seis meses y prolongó la supervivencia de los animales en comparación con los que no recibieron el trasplante. “No se observaron tumores indeseados ni crecimiento celular inusual”, afirmó Tatsuma Kondo, investigador en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nagoya y primer autor del estudio, según el comunicado de prensa de la institución.

El tejido funcionó seis semanas en un macaco y frenó la pérdida de peso

El paso siguiente fue trasladar el experimento a un primate. El equipo trabajó con un macaco cangrejero, especie cuya fisiología es más cercana a la humana que la de los roedores, al que también le habían extirpado la hipófisis mediante una intervención quirúrgica endoscópica.

Para evitar el rechazo del tejido trasplantado, que proviene de una especie diferente, los investigadores aplicaron un protocolo de inmunosupresión utilizado en trasplantes clínicos de islotes pancreáticos en pacientes con diabetes tipo 1.

Una de las ventajas de ese esquema es que prescinde de corticoides, detalle clave en este caso: cualquier efecto del trasplante dependía de que la ACTH producida por los organoides estimulara las glándulas suprarrenales del propio animal para que generaran cortisol de manera endógena, es decir, sin aporte externo. Se trasplantaron 1.440 organoides bajo la piel del dorso del macaco. El tejido funcionó durante seis semanas y elevó los niveles de ACTH y cortisol en la sangre del animal.

Además, la pronunciada pérdida de peso que el animal venía registrando desde la extirpación de la hipófisis se atenuó durante el período en que el injerto se mantuvo activo. Tres meses después del trasplante, las muestras de tejido todavía mostraban células del injerto con vida y con producción activa de ACTH, pese al rechazo inmunológico propio de los trasplantes entre especies distintas.

Los investigadores también verificaron que no hubiera tejido de los organoides desplazado hacia pulmones o hígado, un riesgo conocido en terapias con células madre. No encontraron ningún indicio de esa dispersión. “Probamos este enfoque en un único primate y planeamos realizar más estudios para mejorar la duración del tejido y probar métodos de inmunosupresión más seguros”, señaló Kondo, según el comunicado de prensa de la Universidad de Nagoya.

El rechazo inmunológico fue el principal límite y marca la agenda de los próximos estudios

El resultado más relevante, aunque también la principal limitación reconocida por los autores, es que el rechazo inmunológico condicionó el alcance del trasplante en el primate. El análisis del tejido extraído a los tres meses bajo microscopio reveló infiltración de macrófagos, linfocitos T y linfocitos B alrededor de los organoides, señales características de una respuesta de rechazo.

Según se detalla en el estudio, dos factores probablemente agravaron esa reacción: el protocolo de Edmonton fue diseñado para trasplantes entre humanos, no para xenotrasplantes, dicho de otro modo, entre especies distintas; y la administración oral de los inmunosupresores al macaco dificultó mantener niveles estables en sangre por las variaciones en la ingesta de agua y alimento.

Los próximos pasos incluyen optimizar los esquemas de inmunosupresión para xenotrasplantes y desarrollar plataformas de producción que utilicen células del propio paciente, lo que reduciría el riesgo de rechazo y acercaría la terapia a una eventual aplicación en humanos.