Une vaste étude internationale a révélé les clés de l'origine génétique de la schizophrénie

La schizophrénie est un trouble mental grave qui touche 24 millions de personnes dans le monde. Autrement dit, une personne sur 300 vivra avec cette maladie tout au long de sa vie. Le drame de cette maladie va au-delà de ses propres conséquences associées - elle a une probabilité de mort prématurée deux à trois fois supérieure -, puisque la recherche est depuis des années une sorte de boîte noire qui empêche les progrès de son traitement.

Aujourd'hui, deux études publiées par la revue scientifique Nature ont franchi une étape importante dans ce domaine, car elles ont découvert des gènes spécifiques impliqués dans le développement de la maladie. D'une part, une équipe scientifique internationale, avec la participation de 45 pays, a associé ce trouble à une défaillance de la communication synaptique (l'union des neurones).

Selon les auteurs, il s'agit de la plus grande étude génétique de l'histoire de cette trouble psychiatrique, dans lequel a analysé l'ADN de 76 755 personnes atteintes de schizophrénie et de 243 649 sans elle pour mieux comprendre les gènes et les processus biologiques qui soutiennent ce trouble - l'analyse a inclus plus de 7 000 personnes d'origine afro-américaine ou latino-américaine.

L'étude du Psychiatric Genomics Consortium (PGC), dirigée par l'Université de Cardiff, au Royaume-Uni, et avec la participation espagnole, a révélé un nombre beaucoup plus important de liens génétiques avec la schizophrénie, dans 287 régions (loci) différentes du génome.

L'équipe a déclaré que cette étude mondiale jette « la lumière la plus forte » sur la base génétique de la schizophrénie. « Des recherches antérieures avaient montré des associations entre la schizophrénie et de nombreuses séquences d'ADN anonymes, mais il a rarement été possible de relier les résultats à des gènes spécifiques », a expliqué le chercheur Michael O'Donovan, de l'Université de Cardiff, dans un communiqué.

Non seulement la présente étude a considérablement augmenté le nombre de ces associations, mais il est désormais possible de « relier nombre d'entre elles à des gènes spécifiques, étape nécessaire dans ce qui reste un chemin difficile vers la compréhension des causes de ce trouble et l'identification de nouveaux traitements ».

Plus précisément, l'équipe a constaté une « augmentation substantielle » du nombre de régions génomiques associées à la schizophrénie et a identifié 120 gènes susceptibles de contribuer à la maladie dans ces régions. Bien qu'il existe un grand nombre de variants génétiques impliqués dans la schizophrénie, l'étude a montré qu'ils se concentrent sur les gènes exprimés dans les neurones, désignant ces cellules comme le site pathologique le plus important.

Les résultats suggèrent également que le fonctionnement anormal des neurones dans la schizophrénie affecte de nombreuses régions du cerveau, ce qui pourrait expliquer ses divers symptômes, qui peuvent inclure des hallucinations, des délires et des difficultés à penser clairement.

Les travaux « révèlent clairement que l'origine de cette maladie réside dans des altérations du développement du système nerveux, ce qui n'était pas connu jusqu'à présent », a déclaré l'Université espagnole de Grenade, qui participe à l'étude : les travaux ouvrent la porte à de nouveaux médicaments qui modulent le neurotransmetteur appelé glutamate.

Dans une autre étude également publiée dans Nature, préparée par le consortium SCHEMA (Schizophrenia Exome Meta-Analysis) et des scientifiques du Broad Institute du MIT et de Harvard, aux États-Unis, ont identifié des mutations génétiques extrêmement rares qui altèrent les protéines de 10 gènes et qui augmentent considérablement le risque de développer une schizophrénie.

Avec un échantillon de 24 248 personnes atteintes de schizophrénie et 97 322 sans schizophrénie, le groupe de chercheurs a identifié que les personnes atteintes de schizophrénie présentaient une variation « ultra-rare » de 10 gènes spécifiques, ce qui augmentait le risque qu'une personne développe une schizophrénie. Ces variants, qu'ils ont appelés PTV (Protein Truncanting variants), empêchent les cellules de produire leur protéine complète. En outre, ils ont mis en évidence une relation entre la maladie et 22 autres gènes endommagés.

Ce sont ces dysfonctionnements des gènes qui provoquent le dysfonctionnement de la synapse, ce que des chercheurs du Broad, Harvard et Boston Children's Hospital avaient déjà identifié en 2016. Cependant, dans leur cas, ils se sont concentrés sur un seul gène, le C4, qui provoquerait une « taille » excessive de la synapse, déclenchant un risque de schizophrénie.

La nouvelle étude se concentre, entre autres, sur les gènes GRIN2A et GRIA3, qui sont responsables des parties codantes du récepteur du glutamate, un neurotransmetteur présent dans 90% des synapses cérébrales et qui agit comme médiateur des informations sensorielles, motrices, cognitives, émotionnelles, ainsi que la formation de la mémoire et sa récupération.

Le glutamate avait déjà été identifié comme étant potentiellement impliqué dans le développement de la schizophrénie (également dans d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer), mais il existe maintenant de solides preuves génétiques à ce sujet. De plus, l'activité de GRIN2A atteint un pic dans le cerveau pendant l'adolescence, stade auquel les personnes présentent habituellement les premiers symptômes.

Pris ensemble, ces articles mettent en lumière une vision émergente de la schizophrénie comme un échec de la communication au niveau de la synapse (l'union entre les neurones) et illustrent comment différents types de variation génétique affectant les mêmes gènes peuvent influencer le risque de différents gènes troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux.

Le professeur James Walters, directeur du MRC Center for Neuropsychiatric Genetics and Genomics de l'Université de Cardiff, a déclaré : « Nous espérons que les résultats de cette étude et ceux qui l'accompagnent serviront à faire progresser la compréhension de la maladie et à faciliter le développement de traitements. »

Comme le souligne Benjamin Neale, l'un des auteurs responsables de l'étude SCHEMA, les deux projets convergent vers des groupes similaires de gènes et de mécanismes biologiques, qui brevetent qu'il existe « une relation entre la biologie synaptique et le risque de schizophrénie ». « Nous espérions que les histoires se recoupent dans une certaine mesure », explique le chercheur.

Connaissant les mécanismes de la schizophrénie, la science est sur le point de parvenir à un traitement qui parvient à freiner la progression de la maladie, bien que ses mécanismes progressent encore.

Avec des informations d'EFE

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