Deux nouvelles études ont révélé pourquoi la COVID-19 provoque une inflammation sévère chez certains patients

Les cellules immunitaires infectées par le SARS-CoV-2 peuvent déclencher une réponse inflammatoire massive qui contribue à la gravité de la COVID-19, suggèrent deux articles, l'un publié aujourd'hui dans la revue scientifique Nature et une version préliminaire publiée en ligne sur au début de ce mois.

Depuis les premiers jours de la pandémie, la recherche suggère que l'inflammation entraîne une détresse respiratoire importante et d'autres dommages aux organes, caractéristiques d'un COVID sévère. Mais les scientifiques se sont efforcés d'identifier ce qui déclenche l'inflammation.

Les dernières études portent sur deux types de globules blancs : les macrophages dans les poumons et les monocytes dans le sang qui, une fois infectés par le virus, déclenchent une inflammation. Les études fournissent également des preuves concluantes que le virus peut infecter et se répliquer dans les cellules immunitaires, et révèlent comment il pénètre dans ces cellules. Les preuves de telles infections sont mitigées jusqu'à présent.

« Les études offrent une explication plausible de la gravité des progrès de la COVID-19 », explique Malik Peiris, virologue à l'Université de Hong Kong. Il ajoute : « Je ne pense pas que ce soit le seul ou le plus important chemin, mais c'est certain que c'est intéressant ». Pourtant, pour Jian Zheng, immunologiste à l'Université de l'Iowa à Iowa City, « les cellules immunitaires infectées pourraient constituer une cible potentielle pour le développement de médicaments ».

Réponse hyperactive

Dans l'article de Nature, Judy Lieberman, immunologiste au Boston Children's Hospital dans le Massachusetts, et ses collègues ont analysé des échantillons de sang de personnes atteintes de COVID-19 et ont constaté qu'environ 6% des les monocytes, cellules des systèmes immunitaires de « réponse précoce » qui patrouillent le corps à la recherche d'envahisseurs étrangers, subissaient un type de mort cellulaire associé à une inflammation, connu sous le nom de pyroptose. « Voir que de nombreuses cellules meurent est inhabituel », prévient-il, « car le corps se débarrasse généralement rapidement des cellules mortes ».

Lorsque les chercheurs ont examiné les cellules mourantes, ils ont découvert qu'elles étaient infectées par le SARS-CoV-2. Ils suggèrent que le virus activait probablement des inflammasomes, de grosses molécules qui déclenchent une cascade de réponses inflammatoires qui aboutissent à la mort cellulaire.

Les scientifiques ont également observé un autre type de cellules immunitaires, les macrophages, dans les poumons de personnes décédées de la COVID-19. Étant donné que les macrophages collectent des déchets cellulaires, y compris des déchets viraux, il était difficile de déterminer si les macrophages étaient infectés par le SARS-CoV-2 ou s'ils étaient simplement absorbés par ces déchets. L'équipe a découvert qu'environ un quart des macrophages avaient des inflammasomes activés et qu'une fraction d'entre eux avaient été infectés par le virus. D'autres cellules pulmonaires infectées, l'épithélium, n'ont pas montré la même réponse.

Les résultats s'alignent sur ceux de la deuxième étude, publiée dans BiorXiv et non encore examinée par les pairs, par Esen Sefik, immunologiste à la Yale University School of Medicine, à New Haven, et ses collègues. Ils ont également découvert que le virus pouvait infecter et se répliquer dans les macrophages des cellules pulmonaires humaines et dans un modèle murin du système immunitaire humain. Les macrophages ont montré la même réponse inflammatoire que celle décrite par Lieberman et sont finalement décédés.

L'équipe a également découvert que l'administration à des souris de médicaments bloquant les inflammasomes permettait de prévenir une détresse respiratoire grave. Les médicaments « ont sauvé les souris pour qu'elles ne soient pas si malades », explique Sefik. Cela suggère que les macrophages infectés jouent un rôle dans la pneumonie observée chez les personnes atteintes de COVID-19 sévère.

« La réponse inflammatoire des macrophages pourrait être leur moyen d'arrêter la réplication du SARS-CoV-2 », souligne le co-auteur de l'étude Richard Flavell, immunologiste, également de Yale, et du Howard Hughes Medical Institute. Lorsque les inflammasomes ont été activés, le virus a cessé de se répliquer dans les cellules. Mais lorsque les chercheurs ont bloqué les inflammasomes, les macrophages ont commencé à produire des particules virales infectieuses. C'est une découverte « surprenante », souligne Peiris, car elle montre que les macrophages peuvent aider à l'infection.

Mais Stanley Perlman, virologue également à l'Université de l'Iowa, affirme que des études de suivi seront nécessaires pour déterminer l'importance des cellules immunitaires infectées dans l'induction de la COVID-19 sévère par rapport à d'autres mécanismes possibles.

Entrée virale

Les deux équipes ont également pu montrer comment le SARS-CoV-2 peut pénétrer dans les cellules immunitaires. Les chercheurs sont intrigués par cela, car les cellules ne possèdent pas de nombreux récepteurs ACE2, le principal point d'entrée du virus.

Lors d'expériences sur des cellules humaines et murines, Sefik et Flavell ont découvert que le SARS-CoV-2 pouvait pénétrer dans les macrophages pulmonaires par le biais du nombre limité de récepteurs ACE2 présents. Mais le virus a également percé une autre protéine de surface, connue sous le nom de récepteur Fcγ, à l'aide d'anticorps. Lorsque le virus a trouvé des anticorps attachés au récepteur Fcy, au lieu d'inactiver le virus, il a été collecté dans la cellule.

Lieberman dit que c'est également ainsi que le virus pénètre dans les monocytes, qui ne possèdent pas de récepteurs ACE2. Seuls les monocytes dotés du récepteur Fcγ peuvent être infectés. Mais l'expert assure que tous les anticorps ne facilitent pas l'entrée du virus. L'équipe a découvert que les anticorps produits par les personnes ayant reçu le vaccin à ARNm développé par Pfizer et BioNTech ne permettaient pas aux monocytes d'absorber le virus.

Ce résultat est rassurant, étant donné que de nombreuses personnes ont été vaccinées avec des vaccins à ARNm, selon Peiris. Mais d'autres études sont nécessaires pour comprendre quels types d'anticorps facilitent l'absorption virale par les monocytes et si les vaccins utilisant d'autres technologies peuvent induire une réponse différente.

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