Descubrieron una proteína clave que actúa sobre las terminaciones nerviosas y regula la sensibilidad al dolor

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Como las copas de los árboles que se elevan hacia el cielo para percibir la luz del sol, nuestras neuronas sensoriales (cuya función es recopilar información sobre lo que sucede dentro y alrededor del cuerpo) desarrollan largas e intrincadas extensiones conocidas como axones.

Los axones se extienden por todo el cuerpo y transmiten diversas sensaciones en respuesta a diferentes estímulos. Pero, ¿Quién es el jardinero constante que se asegura de que estas extensiones no crezcan de forma descontrolada con el tiempo?

En una investigación publicada en la revista Cell Reports, el profesor Avraham Yaron y su equipo de los Departamentos de Ciencias Biomoleculares y Neurociencia Molecular del Instituto de Ciencias Weizmann de Israel descubrieron una proteína reguladora que es responsable de preparar las terminaciones nerviosas.

Los hallazgos del estudio, que arrojan luz sobre los mecanismos que regulan nuestra sensibilidad al dolor, podrían ayudar a allanar el camino hacia el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento del dolor crónico.

Los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales están implantados a lo largo de la columna vertebral y, para realizar su trabajo correctamente, cada uno de ellos desarrolla un axón que se divide en dos cuando se crea: una rama crece en dirección al sistema nervioso central, mientras que la otra se extiende a varias partes del cuerpo.

Estos axones pueden ser increíblemente largos; el más largo de ellos se extiende desde la base de la columna vertebral hasta los dedos de los pies. Cuando alcanzan las capas externas de la piel, se dividen aún más en intrincadas “copas de árbol” que monitorean el calor, el dolor, el tacto y otros estímulos.

En un estudio de 2013, el grupo de investigación de Yaron descubrió que una de las proteínas reguladoras del esqueleto celular, conocida como Kif2a, es necesaria para podar los axones durante el desarrollo del sistema nervioso en embriones de ratón, y que la ausencia de esta proteína crea un exceso de axones en el tejido cutáneo embrionario.

En el nuevo estudio, un equipo dirigido por la estudiante de investigación Swagata Dey examinó lo que sucede en ratones adultos. Los investigadores abordaron primero un desafío importante: los ratones no pueden sobrevivir sin el gen que codifica esta proteína reguladora, por lo que los científicos tuvieron que diseñar genéticamente un ratón en el que el gen Kif2a está silenciado solo en las neuronas sensoriales.

Los investigadores, que utilizaron ratones genéticamente modificados, descubrieron que la proteína Kif2a sigue actuando como jardinero incluso después del nacimiento y demostraron que su ausencia conduce al crecimiento de “malas hierbas”: cada axón progenitor se divide en más ramas hijas.

Los investigadores detectaron un ligero aumento en la densidad de los axones en la piel de ratones de un mes que carecían del gen que codifica Kif2a; después de tres meses, la situación empeoró. Los científicos concluyeron que la actividad de la proteína desempeña un papel importante en las neuronas sensoriales a lo largo de la vida y que las consecuencias de la ausencia de la proteína se hacen cada vez más evidentes con la edad.

Pero ¿la ausencia de la proteína afecta a la sensibilidad a los estímulos y al dolor? “Durante el primer mes de vida, los ratones no mostraron hipersensibilidad a los estímulos en los distintos experimentos que realizamos, a pesar del pequeño aumento de la densidad de axones sensoriales en su piel”, explica Yaron. “Sin embargo, después de tres meses sí mostraron hipersensibilidad al dolor y al calor, y la intensidad de su respuesta a estos estímulos aumentó, al igual que la duración de esta respuesta, mientras que la sensibilidad al tacto permaneció inalterada”.

Para examinar si esta hipersensibilidad al dolor estaba relacionada con el cambio estructural en las terminaciones axónicas, Dey y sus colegas unieron fuerzas con investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén –el Prof. Alexander Binshtok y el Dr. Omer Barkai, un estudiante de investigación en su laboratorio– quienes desarrollaron un modelo informático que imitaba las relaciones entre los cambios estructurales y la actividad nerviosa.

El modelo sugirió que los cambios en la estructura de las terminaciones axónicas en los ratones mutantes podrían explicar tanto la respuesta más intensa a los estímulos como la duración prolongada de esa respuesta.

Para validar sus hallazgos, los investigadores modificaron genéticamente ratones en los que la proteína reguladora estaba ausente solo en aquellas neuronas sensoriales que expresan un receptor que se sabe que está involucrado en la detección del dolor: el receptor de capsaicina, el mismo compuesto que le da a los chiles su picor. Cuando se activaron estas neuronas, los ratones mostraron hipersensibilidad y se comportaron de una manera que indicaba un nivel elevado de dolor.

El hallazgo más sorprendente se produjo seis meses después del nacimiento: aunque la densidad de las terminaciones axónicas se mantuvo alta, la hipersensibilidad al dolor desapareció. “La mayoría de los investigadores a los que consultamos no comprendían por qué volvíamos a examinar a los ratones a los seis meses”, afirma Yaron. “Pero al final, este nuevo examen reveló que, con el tiempo, el cuerpo activa un ingenioso mecanismo compensatorio, diseñado para controlar la hiperexuberancia de las terminaciones axónicas de la piel, reduciendo su sensibilidad”.

Para entender cómo funciona este mecanismo compensatorio, los investigadores secuenciaron moléculas de ARN mensajero de las neuronas sensoriales de ratones de diferentes edades y mapearon los cambios en los niveles de expresión de varios genes.

Descubrieron que cuando los ratones alcanzaron los seis meses de edad, se produjo una caída en la expresión de varias proteínas que desempeñan papeles clave en la transmisión de la sensación de dolor. Utilizando el modelo informático, demostraron que estos cambios en los niveles de expresión son suficientes para compensar la hipersensibilidad causada por el exceso de terminaciones axónicas.

“Aunque silenciar la proteína reguladora produce un aumento de la sensibilidad al dolor a corto plazo, es posible que, gracias al mecanismo compensatorio, podamos conseguir una disminución de esta sensibilidad a largo plazo”, explica Yaron. “Lo que hemos descubierto es una especie de ‘terapia de exposición’, mediante la cual la exposición prolongada al dolor produce una desensibilización al estímulo que lo provoca. Una mejor comprensión de este mecanismo compensatorio podría facilitar futuros estudios destinados a aliviar el dolor crónico”.

También participaron en el estudio la Dra. Irena Gokhman, Sapir Suissa y el Dr. Andrew Kovalenko de los Departamentos de Ciencias Biomoleculares y Neurociencia Molecular de Weizmann; la Dra. Rebecca Haffner-Krausz del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; y la Dra. Noa Wigoda, la Dra. Ester Feldmesser y la Dra. Shifra Ben-Dor del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida del Instituto Weizmann.