Elaborados en laboratorio a partir de células madre reprogramadas, los modelos miniaturizados del cerebro humano, conocidos como organoides, transformaron el estudio del desarrollo cerebral y las enfermedades neurológicas, según informó la revista científica Nature.
Estas pequeñas esferas posibilitaron experimentos que antes resultaban impracticables, y a su vez, permitieron a los investigadores desentrañar las causas de trastornos complejos y acelerar el camino hacia tratamientos clínicos innovadores. Este año se proyecta la realización del primer ensayo clínico de una terapia para un trastorno cerebral desarrollada íntegramente en organoides.
Una revisión publicada en Nature Reviews Molecular Cell Biologyen detalla cómo estos modelos han transformado la investigación biomédica y la medicina personalizada, así como los principales desafíos técnicos y éticos del campo.
El avance actual de estos sistemas ha demostrado un incremento en la escala y complejidad de los modelos disponibles. Por ejemplo, en experimentos recientes, los científicos consiguieron que los organoides humanos continuaran su desarrollo durante 200 días; en ese periodo, alcanzaron diámetros de cuatro milímetros y formaron estructuras con órdenes de magnitud más células que los modelos equivalentes de ratón, cuya maduración neuronal culmina en solo 9 días.
Madeline Lancaster, bióloga del desarrollo en la Universidad de Cambridge, subrayó que representa “una diferencia increíblemente masiva”.
Miniaturas para comprender la singularidad del cerebro humano
Hasta hace poco, comprender cómo el cerebro humano surge de un tubo neural primitivo (formado apenas tres semanas después de la concepción) dependía de modelos animales y tejido humano escaso. Los organoides, sin embargo, permiten reconstruir aspectos de ese proceso en el laboratorio. Con ellos, los investigadores exploran por qué los procesos de maduración neuronal son hasta 10 veces más lentos en humanos que en ratones y cómo interactúan los diferentes tipos celulares en la formación de circuitos.
Estos modelos tridimensionales se originan de células madre pluripotentes inducidas (iPS), células adultas reprogramadas para adquirir un estado similar al embrionario. Al exponerlas a señales específicas, los científicos logran que se diferencien en progenitores neuronales y sigan un programa de desarrollo alineado con el de un embarazo humano. Este avance permitió, por ejemplo, que equipos liderados por Pierre Vanderhaeghen, investigador de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, crearan estructuras que imitan la complejidad espacial del desarrollo fetal.
Según Jürgen Knoblich, biólogo en el Instituto de Biotecnología Molecular de Viena, el potencial de los organoides ya trascendió la investigación básica y despertó el interés del sector farmacéutico y la atención bioética internacional.
Los ensayos en organoides ya han ofrecido respuestas a preguntas previamente inabordables. Un estudio de 2016 demostró cómo el virus del Zika, entonces presente en Brasil, causaba microcefalia al preferir infectar a los progenitores neurales, un efecto visible a partir de la reducción de tamaño en los organoides afectados.
Alysson Muotri, de la Universidad de California, incluso utilizó esta tecnología para comparar la maduración cerebral entre humanos modernos y neandertales; introdujo genes ancestrales en organoides derivadas de humanos e identificó diferencias en la proliferación y el ritmo de maduración neuronal.
Las posibilidades tecnológicas más allá de la miniaturización
El siguiente paso en esta línea de investigación fue la creación de los “assembloides”. Sergiu Pașca, tras dominar la generación de organoides individuales durante su formación postdoctoral en la Universidad de Stanford, ideó fusionar varias regiones cerebrales en una sola estructura. Los resultados mostraron que, al juntar organoides de la corteza y el subpalio (cada uno con proporciones distintas de neuronas excitadoras e inhibitorias), las neuronas inhibitorias migraban espontáneamente hacia la corteza e imitaban fielmente el desarrollo embrionario.
Los assembloides permiten estudiar interacciones entre cerebro y médula espinal, así como investigar los circuitos que procesan el dolor, desde los receptores sensoriales hasta la corteza cerebral. Aunque estos sistemas no poseen conciencia ni pueden experimentar dolor, han generado debates éticos que llevaron a Pașca a organizar un encuentro internacional para establecer pautas de supervisión ante el crecimiento de la disciplina, de acuerdo con la información.
Además, equipos liderados por Paola Arlotta en la Universidad de Harvard han creado “chimeroides”, organoides formados por células de varias personas etiquetadas con marcas moleculares. Este procedimiento posibilita analizar la variabilidad de la respuesta a fármacos dentro de un entorno común, lo que resulta útil para el desarrollo de terapias personalizadas y para comprender la diversidad biológica entre individuos.
Desafíos, límites y aplicaciones clínicas de los organoides cerebrales
A pesar de estos logros, la revista detalla que prolongar la vida útil de los organoides más allá de unos pocos meses aún representa un desafío técnico, y su complejidad dista de igualar la de un cerebro humano completo. Para estudiar afecciones que se manifiestan en la adolescencia, como la esquizofrenia, sería necesario acelerar el ciclo de maduración de los organoides sin alterar su funcionalidad. Esto, según Lorenz Studer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, “resulta difícil de acelerar sin consecuencias imprevisibles“.
En esta búsqueda, el equipo de Studer identificó cócteles de moléculas capaces de acelerar ciertos marcadores de maduración neuronal y potenciar las mitocondrias, responsables de la energía de las células, de modo que el desarrollo avance en semanas en lugar de meses. Se desconoce, sin embargo, cómo esto podría afectar la funcionalidad futura de las células aceleradas.
En paralelo, investigadores planean iniciar este año el primer ensayo clínico de una terapia basada íntegramente en modelos de organoides cerebrales. El objetivo es tratar el síndrome de Timothy, una enfermedad genética que conduce a alteraciones como migración neuronal deficiente, epilepsia y autismo. El equipo académico de Stanford logró corregir el defecto genético en laboratorio y revertir las alteraciones observadas en el modelo, lo que representó un hito en la aplicación clínica de organoides.
La convergencia de tecnologías basadas en células madre y ediciones genéticas ofrece nuevas vías para descifrar el funcionamiento del cerebro humano, comprender la diversidad entre especies y personas, e identificar moléculas reguladoras de su desarrollo único.
Pașca expresó: "durante la próxima década, estos modelos basados en células madre ayudarán cada vez más a desvelar la base biológica de enfermedades cerebrales complejas y a esclarecer patologías que han permanecido inaccesibles durante largo tiempo".