Fuerte debate entre científicos a favor y en contra de la aprobación del fármaco contra el Alzheimer en EEUU

La reciente y controvertida aprobación del fármaco para el Alzheimer aducanumab por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU (FDA) ha planteado la posibilidad de que la agencia ahora esté más dispuesta a acelerar los tratamientos para una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades que hasta ahora han frustrado la administración de medicamentos desarrolladores.

Pero un panel asesor independiente cuestionó en parte la efectividad del nuevo fármaco, y los investigadores están divididos sobre si el camino de aprobación potencialmente más suave que ha abierto el aducanumab realmente brindará terapias útiles para las personas con afecciones como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson.

Los desarrolladores de fármacos, incluidos Amgen, en Thousand Oaks, California, y Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, han cerrado sus programas de neurociencia en los últimos años debido a las dificultades para encontrar tratamientos exitosos para las enfermedades cerebrales. Entonces Eric Siemers, un consultor de desarrollo de medicamentos en Zionsville, Indiana, cree que la aprobación de aducanumab podría traer una inversión e innovación renovadas, según analiza Nature.

Sobre la base de las conversaciones que ha tenido con inversores y clientes, dice que la marea ya está cambiando. “Hay mucho más interés ahora en la investigación de otras enfermedades neurodegenerativas”, explica Siemers, quien también es director médico de la empresa de enfermedad de Alzheimer Acumen Pharmaceuticals en Charlottesville, Virginia. Acumen presentó la documentación para una oferta pública inicial pocos días después de la aprobación de aducanumab. También se alienta a algunos grupos de defensa, en nombre de pacientes desesperados con pocas o ninguna opción terapéutica. “Si la FDA puede encontrar una manera de ser flexible para la enfermedad de Alzheimer, tal vez puedan encontrar una manera de ser flexible para la ELA”, dice Neil Thakur, director de misión de la Asociación ALS.

Pero muchos investigadores temen que este precedente regulatorio ponga falsas esperanzas por encima de la ciencia clínica sólida y perjudique a los pacientes en el proceso. “Las personas que están considerando este enfoque deben respirar hondo y darse una ducha fría”, apunta Fyodor Urnov, director científico del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley, y ex cazador de drogas en Sangamo Therapeutics en Brisbane, California. “No quiero un futuro en el que tengamos varios medicamentos recetados. Quiero un futuro en el que tengamos varios medicamentos recetados que funcionen”.

Leyendo entre líneas

El aducanumab, desarrollado por la firma de biotecnología Biogen en Cambridge, Massachusetts, siguió una ruta inusual hacia su aprobación. En marzo de 2019, Biogen detuvo dos ensayos de fase III del fármaco candidato después de que un análisis intermedio mostrara que era poco probable que mejorara la cognición en personas con Alzheimer leve. Pero cuando Biogen reevaluó los datos y descubrió que un subconjunto de personas en uno de los ensayos podría haberse beneficiado, cambió el curso; la empresa presentó aducanumab para su aprobación en 2020.

La eventual decisión de la FDA de ignorar el consejo de su comité asesor y aprobar el medicamento, dice, se basó en la capacidad de aducanumab para reducir los niveles de placas amiloides en el cerebro, grupos de proteínas que algunos científicos creen que causan el Alzheimer. En lugar de otorgar al medicamento una aprobación estándar, que generalmente se reserva para agentes que han demostrado beneficios para las personas en grandes ensayos de fase III, la FDA optó por utilizar su vía de “aprobación acelerada”. Esto es para tratamientos que son “razonablemente probables”, pero no seguros, para ayudar a los pacientes.

La agencia ha adoptado esta vía en el cáncer, utilizando resultados de pequeños ensayos de fase II para dar luz verde a medicamentos para grupos reducidos de pacientes con enfermedad en etapa tardía. Con aducanumab, la agencia ha demostrado que está dispuesta a llevar el paradigma a un conjunto más amplio de pacientes. Una de las razones por las que la decisión ha atraído críticas es que los niveles reducidos de placas amiloides son un marcador no validado y controvertido de la actividad de un fármaco. En grandes ensayos de otros candidatos a fármacos para la enfermedad de Alzheimer, la reducción de amiloide no ha generado beneficios cognitivos, y esto lo ha convertido en un punto de conflicto para los investigadores.

Biogen ahora puede vender su medicamento de tratamiento por un año a 56.000 dólares, con un mercado potencial de 6 millones de pacientes con Alzheimer en todas las etapas de la enfermedad en los Estados Unidos. Como condición para la aprobación acelerada, la empresa tiene hasta 2030 para informar los resultados de un ensayo de ‘post comercialización’ para demostrar el beneficio cognitivo del fármaco.

Los memorandos internos publicados la semana pasada por la FDA arrojaron algo de luz sobre la decisión. Los revisores clínicos argumentaron que es probable que aducanumab proporcione un beneficio cognitivo, mientras que los revisores estadísticos dijeron que los datos no respaldaban la aprobación. Cuando Nature le pidió más detalles sobre las implicaciones para la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la ELA, un portavoz de la FDA respondió que “la FDA está lista para trabajar con comunidades de investigación y desarrolladores de fármacos para estudiar más terapias para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos”.

Patrizia Cavazzoni, una funcionaria de alto rango de la FDA, ha hecho un guiño al impacto más amplio del aducanumab. “La vía de aprobación acelerada ha sido una herramienta increíblemente útil en oncología”, dijo en una reunión de prensa. “Creemos que sirve como modelo que esperamos pueda replicarse con enfermedades neurodegenerativas”.

¿Revestimientos de plata?

Una condición neurodegenerativa cuyo tratamiento podría beneficiarse de la aprobación de aducanumab es la enfermedad de Parkinson, que afecta a aproximadamente un millón de personas en los Estados Unidos. Aunque los medicamentos aprobados ayudan a aliviar los síntomas de esta enfermedad, ninguno de ellos frena su progresión. Para Joseph Jankovic, neurólogo del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, un enfoque más flexible para el desarrollo de fármacos podría acelerar el progreso.

La aprobación de aducanumab “es una de las peores decisiones que haya tomado la FDA”, critica Jankovic, quien no está convencido de que los beneficios del medicamento superen sus riesgos. Pero la aprobación acelerada tiene valor para los medicamentos que ofrecen mejores indicios de eficacia, argumenta. “Siempre estoy mirando un vaso medio lleno. Espero que esto suavice a la FDA cuando revise los medicamentos para otras enfermedades”, completa quien tiene el ojo puesto en candidatos a fármacos que absorben la α-sinucleína, una proteína que se acumula en el cerebro de las personas con Parkinson.

Un ensayo reciente de fase II de un anticuerpo dirigido a la α-sinucleína llamado prasinezumab no logró hacer mella general en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, explica Jankovic, pero retrasó el empeoramiento de los temblores, la rigidez y la lentitud de movimiento de las personas. Los socios en el desarrollo de fármacos Roche, con sede en Basilea, Suiza, y Prothena, en Dublín, han lanzado desde entonces un ensayo de fase II más amplio para analizar los beneficios de la función motora del fármaco candidato. Se esperan resultados en 2023, momento en el que este programa podría poner a prueba la determinación de la FDA en relación con las enfermedades neurodegenerativas. “En mi opinión, si el estudio de fase II es positivo, la FDA debería considerar seriamente la aprobación de este medicamento”, apunta Jankovic, investigador en ensayos del anticuerpo y consultor de Prothena.

Postes reglamentarios

La enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que causa movimientos espasmódicos involuntarios y demencia en 30.000 personas en los Estados Unidos, es otra a tener en cuenta. Las personas con esta afección portan una forma mutante y tóxica de una proteína llamada huntingtina (HTT), por lo que los investigadores han desarrollado fármacos candidatos para reducir sus niveles. El más avanzado de estos había sido el tominersen, desarrollado por Roche e Ionis Pharmaceuticals, que reduce la HTT mutante en el líquido cefalorraquídeo en un 44%. Tominersen entró en un ensayo de fase III en 2018. Roche detuvo ese ensayo temprano, en marzo de este año, después de que los pacientes empeoraran con el tratamiento.

Sin embargo, los fármacos que reducen el HTT aún no están descartados. Los candidatos que se dirigen a otras formas de HTT aún podrían retrasar la enfermedad. Y si el análisis en curso de Roche de los datos de tominersen identifica alguna tendencia positiva, la empresa tendrá que decidir cómo proceder y si aducanumab proporciona un modelo que pueda replicar. Pero para Urnov, el fracaso del tominersen es un excelente ejemplo de por qué la FDA no debería aprobar medicamentos utilizando metas regulatorias como placas amiloides o HTT.

“Esto perjudicará las perspectivas de medicamentos seguros, eficaces y aprobados para la neurodegeneración. No es así como nuestro campo debería estar funcionando. Esto no es para lo que nos hemos apuntado”, concluyó Urnov.

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