Due nuovi studi hanno rivelato perché il COVID-19 causa gravi infiammazioni in alcuni pazienti

Le cellule immunitarie infettate da SARS-CoV-2 possono innescare una massiccia risposta infiammatoria che contribuisce alla gravità del COVID-19, suggeriscono due articoli, uno pubblicato oggi sulla rivista scientifica Nature e una versione preliminare pubblicata online all'indirizzo all'inizio di questo mese.

Fin dai primi giorni della pandemia, la ricerca ha suggerito che l'infiammazione porta a un significativo distress respiratorio e ad altri danni agli organi, caratteristici del COVID grave. Ma gli scienziati si sono sforzati di identificare cosa scatena l'infiammazione.

Gli ultimi studi coinvolgono due tipi di globuli bianchi: macrofagi nei polmoni e monociti nel sangue che, una volta infettati dal virus, scatenano l'infiammazione. Gli studi forniscono anche prove conclusive che il virus può infettare e replicarsi nelle cellule immunitarie e rivelare come entra in quelle cellule. Le prove di tali infezioni sono state finora contrastanti.

«Gli studi offrono una spiegazione plausibile della gravità dei progressi del COVID-19", spiega Malik Peiris, virologo dell'Università di Hong Kong. E aggiunge: «Non credo sia l'unica o la più importante strada, ma è sicuramente interessante». Tuttavia, per Jian Zheng, immunologo dell'Università dell'Iowa a Iowa City, «le cellule immunitarie infette potrebbero offrire un potenziale obiettivo per lo sviluppo di farmaci».

Risposta iperattiva

Nell'articolo Nature, Judy Lieberman, immunologa del Boston Children's Hospital in Massachusetts, e i suoi colleghi hanno analizzato campioni di sangue di persone con COVID-19 e hanno scoperto che circa il 6% di monociti, cellule «Early Response» sistemi immunitari che pattugliano il corpo alla ricerca di invasori stranieri, stavano vivendo un tipo di morte cellulare associata all'infiammazione, nota come piroptosis. «Vedere che molte cellule muoiono è insolito», avverte, «perché il corpo di solito si libera rapidamente delle cellule morte».

Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule morenti, hanno scoperto che erano state infettate da SARS-CoV-2. Suggeriscono che il virus stesse probabilmente attivando gli inflammasomi, grandi molecole che innescano una cascata di risposte infiammatorie che si sono concluse con la morte cellulare.

Gli scienziati hanno anche osservato un altro tipo di cellula immunitaria, i macrofagi, nei polmoni di persone morte di COVID-19. Poiché i macrofagi raccolgono i rifiuti cellulari, compresi i rifiuti virali, era un compito difficile mostrare se i macrofagi fossero infetti da SARS-CoV-2 o semplicemente assorbiti da questi rifiuti. Il team ha scoperto che circa un quarto dei macrofagi aveva attivato gli inflammasomi e una frazione di essi era stata infettata dal virus. Altre cellule polmonari infette, l'epitelio, non hanno mostrato la stessa risposta.

I risultati si allineano a quelli del secondo studio, pubblicato su bioRxiv e non ancora peer-reviewed, di Esen Sefik, immunologo della Yale University School of Medicine, New Haven, e dei suoi colleghi. Hanno anche scoperto che il virus potrebbe infettarsi e replicarsi nei macrofagi nelle cellule polmonari umane e in un modello murino del sistema immunitario umano. I macrofagi hanno mostrato la stessa risposta infiammatoria descritta da Lieberman e alla fine sono morti.

Il team ha anche scoperto che somministrare ai topi farmaci che bloccavano gli inflammasomi preveniva gravi difficoltà respiratorie. Le droghe «hanno salvato i topi in modo che non fossero così malati», afferma Sefik. Ciò suggerisce che i macrofagi infetti svolgono un ruolo nella polmonite osservata nelle persone con COVID-19 grave.

«La risposta infiammatoria dei macrofagi potrebbe essere il loro modo per fermare la replicazione di SARS-CoV-2", sottolinea il coautore dello studio Richard Flavell, immunologo, anche lui di Yale, e l'Howard Hughes Medical Institute. Quando gli inflammasomi sono stati attivati, il virus ha smesso di replicarsi nelle cellule. Ma quando i ricercatori hanno bloccato gli inflammasomi, i macrofagi hanno iniziato a produrre particelle virali infettive. Questa è una scoperta «sorprendente», sottolinea Peiris, perché dimostra che i macrofagi possono aiutare l'infezione.

Ma Stanley Perlman, un virologo anche presso l'Università dell'Iowa, afferma che saranno necessari studi di follow-up per determinare l'importanza delle cellule immunitarie infette nell'indurre un COVID-19 grave rispetto ad altri possibili meccanismi.

Entrata virale

Entrambi i team sono stati anche in grado di mostrare come la SARS-CoV-2 possa entrare nelle cellule immunitarie. I ricercatori sono perplessi da questo perché le cellule non hanno molti recettori ACE2, il principale punto di ingresso del virus.

In esperimenti con cellule umane e di topo, Sefik e Flavell hanno scoperto che SARS-CoV-2 potrebbe entrare nei macrofagi polmonari attraverso il numero limitato di recettori ACE2 presenti. Ma il virus ha anche sfondato un'altra proteina di superficie, nota come recettore Fcγ, con l'aiuto di anticorpi. Quando il virus ha trovato anticorpi attaccati al recettore Fcy, invece di inattivare il virus, è stato raccolto nella cellula.

Lieberman afferma che questo è anche il modo in cui il virus entra nei monociti, che non hanno recettori ACE2. Solo i monociti con il recettore Fcγ potrebbero essere infettati. Ma l'esperto assicura che non tutti gli anticorpi facilitano l'ingresso virale. Il team ha scoperto che gli anticorpi prodotti da persone che hanno ricevuto il vaccino a mRNA sviluppato da Pfizer e BioNTech non consentivano ai monociti di assorbire il virus.

Questa scoperta è rassicurante, dato che molte persone sono state vaccinate con vaccini a mRNA, secondo Peiris. Ma sono necessari ulteriori studi per capire quali tipi di anticorpi facilitano l'assorbimento virale da parte dei monociti e se i vaccini che utilizzano altre tecnologie potrebbero indurre una risposta diversa.

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