Una vacuna personalizada contra el cáncer de riñón ha logrado activar respuestas inmunitarias dirigidas contra las mutaciones específicas de los tumores en los nueve pacientes tratados. De todos ellos, ninguno presentó una recurrencia de la enfermedad durante la mediana de seguimiento de 3 años y 4 meses del ensayo clínico.
El estudio, dirigido por investigadores del Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Yale y publicado en Nature, evaluó una vacuna elaborada individualmente para pacientes con carcinoma renal de células claras en estadio III o IV cuyos tumores habían sido extirpados por completo. El objetivo era enseñar al sistema inmunitario a reconocer las llamadas mutaciones conductoras, que son alteraciones genéticas que contribuyen directamente al desarrollo del cáncer.
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El proceso comenzó después de la cirugía. Los investigadores secuenciaron el ADN y el ARN de cada tumor para identificar sus mutaciones y, mediante el algoritmo HLAthena, calcularon cuáles podían generar fragmentos proteicos reconocibles por los linfocitos T de cada paciente.
Los tumores contenían una mediana de 45 mutaciones de codificación, y los investigadores seleccionaron una mediana de 15 péptidos por paciente para fabricar las vacunas. Siete de los nueve participantes recibieron al menos un péptido procedente de una mutación en genes relacionados con el cáncer renal, entre ellos VHL, PBRM1 y BAP1.
El desafío era considerable, puesto que el carcinoma renal de células claras tiene una carga mutacional relativamente baja, lo que significa que ofrece menos posibles objetivos al sistema inmunitario que otros tumores, como el melanoma. Precisamente por ello, demostrar que una vacuna personalizada podía generar respuestas amplias resultaba especialmente relevante.
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Una respuesta inmunitaria en todos los participantes
Los nueve pacientes desarrollaron respuestas inmunitarias detectables. En las pruebas de laboratorio, cada participante respondió a una mediana de siete péptidos vacunales, con un rango de uno a 14. Los investigadores observaron además que buena parte de estas respuestas procedía de linfocitos T CD4+, células que desempeñan un papel fundamental en la coordinación de la respuesta inmunitaria. Muchas mostraron características de memoria, lo que indica que el sistema inmunitario no solo reaccionó inicialmente, sino que conservó el recuerdo de los antígenos administrados.
La vacuna también consiguió apuntar a mutaciones conductoras: seis de los siete péptidos que contenían alteraciones en genes conductores frecuentes del cáncer renal provocaron respuestas inmunitarias. En conjunto, el 65% de las mutaciones conductoras analizadas resultó inmunogénico, frente al 44% de las llamadas mutaciones pasajeras.
Memoria inmunitaria durante años
Uno de los hallazgos más llamativos fue la persistencia de la respuesta. Los investigadores identificaron 98 clonotipos de linfocitos T asociados a los antígenos de la vacuna. Estos aparecieron rápidamente, durante las primeras semanas, y llegaron a multiplicarse una media de 166 veces respecto a los niveles previos al tratamiento.
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Lo más importante es que algunos de estos clonotipos permanecieron detectables hasta tres años después de la última dosis. Además, cuando los investigadores enfrentaron los linfocitos T con células tumorales obtenidas de los propios pacientes, siete de los nueve participantes mostraron reactividad contra su tumor. En algunos casos, los linfocitos reconocieron células portadoras de mutaciones en VHL, PBRM1 o BAP1.
El tratamiento no produjo toxicidades de grado 3 o superior y las reacciones más habituales fueron molestias en el lugar de la inyección y síntomas similares a los de la gripe, generalmente transitorios. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela. El estudio solo incluyó nueve pacientes, todos con carcinoma renal de células claras, y no contó con un grupo de control. La ausencia de recurrencias tras más de tres años resulta alentadora, pero no permite demostrar que la vacuna sea responsable de ese resultado ni compararla directamente con los tratamientos estándar.
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