Die Baumwollpflanze könnte bei der Behandlung von unheilbarem Hirntumor helfen

Das Glioblastom ist das häufigste und tödlichste bösartige Hirntumor. Die Standardbehandlung umfasst die drei aktuellen therapeutischen Achsen: chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie.

Trotz der Wirksamkeit der Behandlung beträgt die durchschnittliche Überlebensrate nicht mehr als 15 Monate und kaum 10% der Patienten überleben mehr als 5 Jahre nach ihrer Diagnose.

Die Wirksamkeit der Behandlungen ist aufgrund der Fähigkeit der Tumorzellen, in das sie umgebende gesunde Gewebe einzudringen und zu infiltrieren, sowie ihrer Resistenz gegen die Radiochemotherapie begrenzt. In diesem Sinne ist das derzeitige therapeutische Management des Glioblastoms lediglich eine kurzlebige Barriere gegen den unvermeidlichen Tumorrückfall.

Diese Einschränkungen haben zur Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen geführt, die hauptsächlich auf der Identifizierung von Arzneimitteln basieren, die bei der Ausrottung von Tumorzellen wirksamer sind.

Die Resistenz gegen den Zelltod ist eines der Kennzeichen von Tumorzellen und einer der Hauptgründe für ein Wiederauftreten. Tatsächlich ist die Hauptursache für das Versagen der Chemotherapie die fehlgeschlagene Aktivierung des Zelltods.

Der Zelltod kann durch die Aktivierung verschiedener intrazellulärer Wege entstehen. Eine Zelle, die nicht richtig funktioniert, muss unaufhaltsam eliminiert werden, um die ordnungsgemäße Funktion des Gewebes oder Organs zu gewährleisten, zu dem sie gehört. Es ist daher nicht überraschend, dass es zu diesem Zweck verschiedene intrazelluläre Alternativen gibt. Die Umgebung und der innere Kontext der Zelle spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung eines bestimmten Mechanismus oder einer Unterroutine des Zelltodes.

Das ultimative Ziel der Antitumorbehandlung ist die Beseitigung der malignen Zelle, unabhängig von der aktivierten Unterroutine für den Zelltod. Grundkenntnisse haben uns jedoch gezeigt, dass aktivierte intrazelluläre Wege nicht für die Beseitigung der Zelle an sich, sondern für die interzelluläre Kommunikation zwischen der sterbenden Zelle und ihren Nachbarn entscheidend sind. Dieser Dialog kann für das Fortschreiten des Tumors selbst entscheidend sein.

In dieser Hinsicht ist beispielsweise ein entzündungsfördernder extrazellulärer Kontext häufig mit einer erhöhten Aggressivität des Glioblastoms verbunden. Die einzige Subroutine des Zelltods, die keine Entzündung verursacht, ist Apoptose.

Im Gegenteil, nekrotischer Zelltod oder Nekrose erzeugt eine stark entzündliche Umgebung. Glioblastomzellen sind durch einen Zelltodprozess gekennzeichnet, der näher an der Nekrose als an der Apoptose liegt, wenn sie verschiedenen pro-apoptotischen Herausforderungen ausgesetzt sind.

Schwierigkeiten bei der Beseitigung von Glioblastom-Tumorzellen

Apoptose ist durch die Aktivierung einer Reihe von Proteinen gekennzeichnet, die Caspasen genannt werden. Sie fragmentieren andere Proteine in Zellen und bauen die lebenswichtigen zellulären Maschinen auf geordnete Weise ab.

Einer der wichtigsten Punkte bei der Apoptose ist der Abbau der DNA und des Zellkerns, der den Punkt markiert, an dem der Zelltod nicht mehr zurückkehrt. Zu diesem Zweck aktivieren Caspasen ein Protein, das DNA (eine Endonuklease) spaltet, bekannt als DFF40/CAD.

Dieses Protein ist letztendlich für zwei biologische Prozesse verantwortlich, die Apoptose von anderen Zelltoden unterscheiden: eine Art spezifischen Abbau der DNA und die Fragmentierung des Zellkerns.

In seiner inaktiven Form ist es im Zellzytoplasma lokalisiert. Diese Stelle ist entscheidend für die Aktivierung durch Caspasen. Danach wird sie zum Kern geleitet, um die DNA zu fragmentieren.

Das Glioblastom weist zwei Unregelmäßigkeiten auf, die es Caspasen erschweren, das oben genannte Protein zu aktivieren: erstens eine geringe Expression dieser Endonuklease im Vergleich zu anderen Tumoren; und zweitens eine ungewöhnliche Lage dieses Proteins im Zellkern.

Beide Eigenschaften verhindern zusammen den Abbau des Zellkerns und seiner Bestandteile. Dieses Szenario erschwert es der sterbenden Tumorzelle, den Schwellenwert des Punktes ohne Wiederkehr zu überschreiten, den Apoptose bieten würde.

Medikamente, die den Kern von Tumorzellen fragmentieren: Gossypol

Ermutigt durch die Tatsache, dass diese Tumorzellen weiterhin DFF40/CAD exprimieren, begannen wir mit der Suche nach Medikamenten, die dieses Protein aktivieren und die Fragmentierung des Zellkerns fördern können.

Unter den getesteten Medikamenten erzielte Gossypol die besten Ergebnisse. Gossypol ist eine Verbindung, die aus der Baumwollpflanze der Gattung Gossypium gewonnen wird. Es wurde erstmals im späten 19. Jahrhundert als hochlichtempfindliches gelbes Pigment isoliert.

Es ist auch ein Nebenprodukt, das in dem Öl nachgewiesen wird, das aus dem Samen der Baumwollpflanze für Lebensmittel gewonnen wird. Sein Konsum war mit einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit verbunden, was das Interesse der wissenschaftlichen Gemeinschaft weckte.

Trotz seines Potenzials als Verhütungsmittel für Männer ist Gossypol als solches nie auf den Markt gekommen. Derzeit ist es ein experimentelles Medikament, das umfassend auf seine Antitumoreigenschaften untersucht wurde. Unser Labor hat gezeigt, dass Gossypol bei hohen Konzentrationen die nukleare Fragmentierung von Glioblastomzellen fördert und sie zwingt, den Punkt zu überschreiten, an dem es beim Zelltod keine Rückkehr mehr gibt.

Gossypol ist das erste Glied bei der Entdeckung neuer Medikamente, die bei der Therapie des Glioblastoms nützlich sind. Wir wissen jetzt, dass die Einschränkungen dieser Art von Tumor bei der Aktivierung der Apoptose über den Punkt ohne Wiederkehr hinaus durch die Verwendung des entsprechenden Arzneimittels überwunden werden können.

Daher wird eine neue Forschungslinie eröffnet, um neue Behandlungen und effektivere Strategien für diese derzeit unheilbare Krebsart zu entwickeln.

Wir hoffen, dass in den kommenden Jahren neue Medikamente mit einer ähnlichen Funktion wie Gossypol auf den Markt kommen werden, die es uns ermöglichen, uns den therapeutischen Herausforderungen des Glioblastoms und, vertrauen wir, anderen aggressiven Tumoren zu stellen.

Artikel ursprünglich veröffentlicht in The Conversation - Von Judit Ribas Fortuny, außerordentlicher Professor für Pharmakologie, Universität Lleida; Jordi Bruna Escuer, Koordinator der Abteilung für Neuroonkologie, Bellvitge-ICO University Hospital L'Hoapitalet, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL); und Victor José Yuste Mateos, ordentlicher Professor an der Universität für Biochemie und Molekularbiologie der Universitat Autònoma de Barcelona.

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