Desarrollan una terapia dirigida al sistema endocannabinoide que limita la plasticidad del cáncer de mama

Un equipo liderado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) ha desarrollado una terapia dirigida al sistema endocannabinoide y, en concreto, al receptor cannabinoide CB2, que permite estabilizar células de cáncer de mama y limitar su plasticidad.

Según muestra el estudio, publicado en 'Communications Biology', una modulación transitoria y a dosis bajas de CB2 limita a largo plazo la capacidad de las células cancerosas de la mama para cambiar de estado y adquirir propiedades relacionadas con la autorrenovación, la invasión, la resistencia a los tratamientos y la formación de nuevos tumores.

"Las células tumorales no se transformaron en células normales, pero perdieron su capacidad para regresar a estados progenitores asociados a la autorrenovación, la invasión, la resistencia terapéutica y la formación de nuevos tumores", ha precisado la directora del Cancer STEM Lab del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UCM, María Salazar Roa.

A diferencia de los tratamientos convencionales que buscan destruir las células tumorales o impedir que se dividan, esta estrategia, que se enmarca en las denominadas terapias de diferenciación, se centra en modificar o estabilizar el estado de las células temporales para restringir aquello en lo que podrían convertirse.

"El cáncer no es solo una suma de alteraciones moleculares aisladas, sino un sistema dinámico y autoorganizado, capaz de responder a las presiones del entorno y de los tratamientos. Por eso necesitamos complementar los enfoques dirigidos a dianas concretas con una visión más global de los estados celulares y de sus transiciones", ha explicado Salazar-Roa destacando el valor de este trabajo.

EXPOSICIÓN BREVE A BAJA DOSIS

Los cannabinoides se han estudiado durante años en oncología, habitualmente a concentraciones relativamente altas y buscando un efecto citotóxico, es decir, dañar o eliminar directamente las células tumorales. Los investigadores han dado la vuelta a este enfoque para estudiar el efecto de exposiciones breves a bajas dosis sin depender de un efecto tóxico directo.

Con este objetivo, han trabajado con organoides tridimensionales de cáncer de mama, generados a partir de muestras de pacientes y de modelos murinos. Estos modelos reproducen propiedades relevantes del tejido tumoral, como su organización tridimensional, la heterogeneidad celular y determinados comportamientos colectivos, y permiten estudiar fenómenos que no se observan de la misma manera en cultivos celulares convencionales.

Los organoides, distribuidos en grupos experimentales independientes, recibieron durante cuatro días dosis bajas de THC, el principal componente psicoactivo del cannabis, que actúa sobre los receptores cannabinoides, o de SR144528, un ligando sintético selectivo de CB2 con un perfil farmacológico diferente. En una comparación con controles, las dos intervenciones produjeron efectos convergentes.

EFECTO DURADERO

Después, los compuestos se retiraron y los cultivos se mantuvieron durante varias semanas para determinar si el efecto era transitorio o si las células conservaban el nuevo estado. Los organoides también fueron sometidos a señales capaces de favorecer la desdiferenciación y la agresividad tumoral para demostrar la estabilidad de la terapia.

En otros experimentos, las células de los organoides se implantaron en la glándula mamaria de ratones, para comprobar si los efectos persistían 'in vivo' una vez finalizada la exposición a los compuestos.

Aunque el tratamiento duró únicamente cuatro días, estas pruebas permitieron observar que sus consecuencias se mantuvieron durante varias semanas 'in vitro' y más de 100 días 'in vivo' después del trasplante en los modelos animales.

Salazar Roa ha destacado que los resultados observados muestran la importancia de estudiar con rigurosidad los cannabinoides como sustancias farmacológicas, "alejándolos tanto de la estigmatización como de la generación de expectativas terapéuticas sin evidencia".

La investigadora ha comentado que la aplicación oncológica estudiada en este trabajo no está contemplada en el Real Decreto 903/2025, que regula la elaboración y dispensación hospitalaria de fórmulas magistrales con preparados estandarizados de cannabis.

"Esta regulación no contempla la aplicación oncológica estudiada aquí ni implica que nuestros resultados preclínicos puedan trasladarse directamente a pacientes. Tampoco incluye ligandos sintéticos experimentales como SR2", ha detallado.

También han participado en el estudio el Hospital Universitario La Paz, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el Massachusetts Institute of Technology (MIT), entre otras instituciones.