Por qué un diagnóstico rápido y preciso es clave para la eficacia de los antibióticos

Los antibióticos son medicamentos que se utilizan para prevenir y tratar algunos tipos de infecciones bacterianas y son necesarios para realizar procedimientos quirúrgicos de forma segura. Los diagnósticos que se basan en los movimientos bacterianos, la genómica y el aprendizaje automático podrían ayudar a abordar una crisis global.

La resistencia a los antibióticos ocurre cuando las bacterias mutan y se vuelven imperturbables frene a los antibióticos que se usan para tratar la infección que causaron. Cuantos más antibióticos se utilicen, más posibilidades hay de que las bacterias desarrollen resistencia.

Al menos 700.000 personas mueren cada año en todo el mundo a causa de infecciones resistentes a los antibióticos, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Debido al aumento del uso excesivo de antibióticos, esto podría aumentar a 10 millones por año en todo el mundo para 2050, superando a las víctimas de cáncer.

Los nuevos medicamentos para prevenir esto pueden tardar hasta 15 años en lanzarse al mercado y su desarrollo puede costar cientos de millones de dólares. Debido a esto, no se han introducido nuevas clases de antibióticos en el uso clínico en los últimos 30 años .

“Durante mucho tiempo hemos dado por sentado los antibióticos. Pero el primero solo se descubrió en 1928 cuando un asistente de investigación, Merlin Pryce, llamó la atención de Alexander Fleming sobre la forma en que el moho en un cultivo descuidado estaba matando a las bacterias circundantes”, explicó Mathew Upton, profesor de Microbiología Médica del Instituto de Salud y Atención y Líder de Investigación del Grupo de Investigación de Patógenos Resistentes a los Antibióticos de la Universidad de Plymouth. Fleming.

Más tarde, Fleming identificó el agente activo, la penicilina, y entramos en la era de los antibióticos. “Desde entonces -continuó Upon-, los químicos y biólogos han desarrollado una sucesión de antibióticos, que hasta hace poco nos han servido bien y han salvado innumerables vidas. Pero la naturaleza nunca se detiene y, a medida que se ponen en funcionamiento nuevos antibióticos, inevitablemente surgen cepas de microbios que son resistentes a ellos; a veces los vemos incluso antes de que los antibióticos se utilicen clínicamente. Todo muy inteligente por parte de los microbios, pero un gran problema para los humanos”.

Pelea desigual

Muchas cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos, como Staphylococcusaureus resistente a la meticilina y vancomicina y Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiples fármacos, continúan afectando tanto a los países desarrollados como a los subdesarrollados. En un reciente documento publicado por el Centro Nacional de Información Biotecnológica de Estados Unidos a cargo del especialista Lee Ventola, de AstraZeneca Pharmaceuticals, en Boston, advirtió que “las causas más comunes de infecciones intrahospitalarias y resistentes a múltiples fármacos son el grupo de bacterias ESKAPE (Enterococcusfaecium, Staphylococcusaureus, Klebsiellapneumoniae, Acinetobacterbaumannii, Pseudomonasaeruginosa y Enterobacter spp.)”.

Los patógenos resistentes a los medicamentos de todo tipo han precipitado una crisis de resistencia a los antibióticos que amenaza la salud pública, la agricultura y la cría de animales, entre otras cosas. Pero detectar estas cepas e identificar tratamientos efectivos es complicado. Los laboratorios equipados para manejar patógenos especialmente infecciosos, como M. tuberculosis, pueden ser difíciles de conseguir en países con recursos limitados, y los instrumentos para las pruebas de sensibilidad a los medicamentos pueden tardar días en arrojar resultados. En muchos casos, los médicos evalúan la resistencia solo después de que fallan uno o más antibióticos estándar. Mientras esperan, los pacientes pueden comenzar un tratamiento con antibióticos innecesario o ineficaz, o dejar la clínica sin tratamiento.

Maha Farhat, médica y bioinformática de la Universidad de Harvard en Boston, Massachusetts, junto a otros investigadores están recurriendo a herramientas como la microscopía de fuerza atómica, la genómica y el aprendizaje automático para crear pruebas de diagnóstico en el punto de atención que esperan que proporcionen resultados en minutos, minimizando el uso de prescripciones incorrectas o innecesarias. “Un aumento en la rapidez es el avance más importante que se necesita”, dice el microbiólogo clínico Evgeny Idelevich en el Centro Médico Universitario Greifswald en Alemania.

Medición del crecimiento

El método de oro para evaluar la susceptibilidad de los microbios a las drogas, conocido como prueba de difusión en disco, data de 1889. Los investigadores cultivan bacterias en una placa, luego colocan pequeños discos de papel cargados con drogas en las células en crecimiento; las zonas alrededor de los discos se vuelven transparentes si un medicamento mata las bacterias o detiene su crecimiento, lo que indica que los microbios son susceptibles al medicamento.

Las empresas han automatizado ese mismo principio en instrumentos de prueba de sensibilidad a los antimicrobianos, como el BD Phoenix de BD Biosciences, con sede en Nueva Jersey, y el VITEK 2 de bio Mérieux, con sede en Marcy-l’Étoile, Francia. Estos sistemas siembran bacterias en cultivos líquidos con antibióticos y buscan cambios ópticos que indiquen crecimiento o muerte bacteriana, según relatan en un documento publicado en Nature por un equipo de científicos de bio Mérieux, La Balme Les Grottes, France. Las pruebas suelen tardar entre 4 y 8 horas, aunque los resultados pueden tardar un día o más en llegar porque los médicos deben enviar muestras a los laboratorios de microbiología clínica.

Pero los investigadores también están explotando ensayos que se asocian más comúnmente con las ciencias físicas que con los laboratorios de microbiología.

Por ejemplo, un grupo de investigadores de la Universidad de Münster, Alemania, ideó una versión miniaturizada de la prueba de cultivo líquido que se basa en MALDI-TOF, una técnica para identificar moléculas. sobre la base de su masa y carga. Los científicos colocaron microgotas de cultivos de dos patógenos, Pseudomonasaeruginosa y Klebsiellapneumoniae, directamente en una matriz de soporte sólida utilizada para MALDI-TOF e incubaron cada gota con un fármaco diferente. Luego procesaron la muestra con un sistema diseñado específicamente para la identificación bacteriana: el MALDI Biotyper de Bruker Daltonik. Las conclusiones permitieron identificar si los cultivos eran susceptibles o resistentes al antibiótico.

El fin de una era

Un problema que los desarrolladores están tratando de superar es el sobreajuste. Según Nicole Wheeler, científica de datos de la Universidad de Birmingham, Reino Unido, que estudia los enfoques genómicos de aprendizaje automático: “debido a que las secuencias de genes bacterianos pueden ser muy similares, las herramientas de aprendizaje automático pueden simplificar demasiado un problema y sacar conclusiones equivocadas”. Wheeler compara el problema con una búsqueda de imágenes defectuosa: un algoritmo que está entrenado en muchas imágenes de animales de granja en el campo podría identificar una fotografía de un espacio abierto como una oveja. Las bacterias se transmiten con frecuencia genes de resistencia a los antibióticos entre sí en pequeños trozos circulares de ADN que no forman parte de sus genomas. “Pero debido a que el resto del genoma es el mismo, el algoritmo podría decir que la cepa sigue siendo sensible”, dice.

Dadas las limitaciones de estudiar y probar la tuberculosis, Farhat adoptó un enfoque de aprendizaje automático que utiliza secuencias del genoma completo para hacer predicciones. En abril, ella y un equipo de trabajo describieron una herramienta basada en la web llamada Gen TB que puede predecir la resistencia a varios medicamentos para la tuberculosis. El rendimiento de la herramienta varía según la calidad de los datos de la secuencia de entrada y el fármaco en cuestión. Mientras que una mutación común es responsable de hasta el 80% de la resistencia a los medicamentos de primera línea utilizados para la tuberculosis, varias variantes raras confieren pequeños aumentos en la resistencia a los medicamentos de segunda línea, dice Farhat. “A veces, solo se ve la resistencia cuando hay varias mutaciones de este tipo”.

Cualquiera que sea el enfoque que utilicen, los investigadores se enfrentan al mismo desafío fundamental: diseñar un diagnóstico que mejore significativamente en los dispositivos actuales. Las pruebas ya pueden devolver resultados a los médicos en menos de 24 horas por uno o dos dólares por prueba. La cuestión no es si una prueba es buena.

Al igual que en la pandemia de COVID-19, durante la cual las pruebas rápidas han demostrado ser cruciales para detectar y detener la propagación del virus, los diagnósticos de bajo costo en el punto de atención son esenciales para reducir el uso indebido de antibióticos. En algo coinciden todos los actores: la resistencia a los antimicrobianos es un problema muy complejo y las nuevas pruebas son solo una parte de la solución.

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